تولرانس محیطی لنفوسیت‌های T

اگر تولرانس مرکزی ناکارآمد بود یا به دلایلی تعدادی لنفوسیت با وجود اتصال به Ag خودی با میل پیوندی بالا، از سطح مرکزی عبور کرده و وارد بخش محیطی می‌شوند، مسیرهای متفاوت تولرانس‌های محیطی وجود دارند:

1-     Clonal Anergy: به عبارتی لنفوسیت T فلج می‌شود یا فریز می‌شود و برگشت‌پذیر نیست. مهم­ترین و اولین اتفاقی است که در بدن برای لنفوسیتی که آنتی­ژن خودی را می­شناسد و فعال می‌شود، می­افتد.

در این فرآیند لنفوسیت T آنتی­ژن خودی را می­شناسد ولی دچار آپاپتوز نشده و نمی‌شود بلکه غیرفعال شده و نمی­تواند به سیستم ایمنی ذاتی و هومورال کمک کند. کل این فرآیند را می‌توان در کلمه Functional Unresponsiveness خلاصه کرد. (آنتی­ژن شناسایی شد اما پاسخ مناسب در برابر آن داده نشد.) لنفوسیت­های T برای شناسایی یک آنتی­ژن و ایجاد پاسخ ایمنی به 2 پیام احتیاج دارند:

الف) شناسایی آنتی­ژن بیگانه‌ی همراه MHC به وسیله TCR ←که این مورد، در این لنفوسیت‌ها اتفاق می‌افتد.R

ب) اتصال رسپتورهای کمک محرک  (costimulatory molecules receptors) سطح لنفوسیت T، به لیگاندهای خود در سطح سلول‌های عرضه کننده آنتی‌ژن (DC، لنفوسیت‌ B و ماکروفاژها) و ایجاد پیام‌های تحریک و بقا در لنفوسیت(full activation) T. مثل اتصال CD28 در T Cellبه لیگاندB7 . اگر CD28 فعال نشود و یا CTLA4 تحریک شود، و یا APC، B7 نداشته باشد، مهار در پاسخ صورت می‌گیرد.[1]

اگر این آنتی­ژن خودی باشد انتظار داریم که این پیام بقا مخابره نشود زیرا سیستم ایمنی ذاتی فعال نشده است و مولکول‌های کمک محرک بیان نشده‌اند.سیگنال دوم برقرار نشده و این لنفوسیت T دچار ناکارآمدی می­شود.

·         با شناسایی مکرر آنتی­ژن‌های خودی توسط لنفوسیت­های T نه تنها مولکول­های کمک محرک بیان نمی­شوند بلکه یک­سری مولکول­های مهارکننده بیان می­شوند که مهم­ترین آن‌ها  CTLA4 است. CTLA4 به جای CD28 روی لنفوسیت T بیان می­شود که به B7 متصل شده و سیستم پاسخ دهی سلول را مهار می­کند. علاوه بر این وقتی لیگاندهای سطح APC مثلB7 به CTLA4 متصل شود، این لیگاند به داخل سلول کشیده شده و تجزیه می­شود. (تجزیه و مصرف B7)

·         CTLA4 با میل ترکیبی خیلی زیاد به B7 متصل می­شود و با CD28 رقابت می­کند. در نتیجه لنفوسیت T فعال نمی­شود.

·         APCها دودسته‌اند: 1- professional (DC و ماکروفاژ) که B7 دارند، 2- non-Professional (سلول‌های سوماتیک مانند اپی‌تلیال) که B7 ندارند و عرضه آنتی‌ژن توسط آن‌ها، تولرانس ایجاد می‌کند.

سیستم ایمنی مخاطی

امروزه ایمونولوژِیست ها بر این باورند که علاوه بر طحال و غدد لنفاوی؛ سطوح مخاطی هم در ارتباط زیادی با انواع پاتوژن­ها هستند و مخاطات سیستم ایمنی بسیار قوی را در بدن ایجاد می کنند. این در حالی است که غالبا غدد لنفاوی و طحال به عنوان سیستم ایمنی در نظر گرفته می شوند. (ایمنی ترشحی در مخاط به واسطه IgA به وجود می آید.)

علل اهمیت مخاطات:
1)نخستین بار در سال1995 در مقایسه ای که توسط سازمان جهانی بهداشت منتشر شد؛ 10 عامل اصلی مرگ و میر برای انسان معرفی شدند که از این 10 عامل فقط دو مورد آنها یعنی کزاز نوزادی و مالاریا، راه ورودی به غیر از مخاط به بدن دارند. یعنی حدود 80 درصد عوامل مرگ و میر انسان، از طریق مخاط وارد بدن می شوند.
2)سطوح مخاطی وسعت زیادی از بدن را تشکیل می­دهد؛ به طوری که وسعت آن تقریبا 400 متر مربع می باشد که در مقابل پوست که تقریبا 2 متر مربع است ، 200 برابر وسعت بیش تری دارد و این امر باعث می شود تبادلات مختلف آن با پاتوژن­ها بسیار بیش تر از پوست باشد.
3)سیستم ایمنی مخاطی بزرگترین سیستم ایمنی بدن می­باشد به طوری که 4/3 کل لنفوسیت های بدن در آن وجود دارند و غالب آنتی بادی­هایی که روزانه تولید می شوند در سیستم ایمنی مخاطی هستند.
4)اولین بخشی از بدن جنین که شکل می گیرد روده می ­باشد که جزو سطوح مخاطی می باشد و این باور وجود دارد که شاید سیستم ایمنی بدن انسان از سطوح مخاطی منشا می گیرد.
 بنابراین از دلایل اهمیت سطوح مخاطی، به دلیل وسعت بسیار زیاد، مواجهه زیادی با انواع آنتی ژن ها؛ نظیر آنتی ژن های غذایی، انگل ها، ویروس ها و باکتری ها است.
اما این سیستم هوشمندی خاصی نیز دارد؛ به طوری که در آن انواع مختلف سلول های سیستم ایمنی برای مقابله با پاتوژن ها وجود دارد و شاهد بیشترین تعداد سلول های لنفوییدی و فاگوسیتی هستیم. پس اگرچه این سطوح با عوامل پاتوژنی مختلف درگیرند اما پاسخ مناسب را هم می توانند بدهند.
مرور
دلایل اهمیت سیستم ایمنی مخاطی:
1_از بین بیماری های کشنده تنها دو مورد غیر مخاطی ایجاد بیماری می کند.
2_وسعت 200 برابری نسبت به پوست
3_بزرگترین جمعیت لنفوسیتی
4_بیش ترین حجم و load میکروبی (به طوری که دستگاه گوارش ما حاوی 10¹⁴ باکتری است در حالی که برای کل بدن10¹³ سلول داریم و یعنی ما 10 برابر خودمان باکتری داریم.)

این سیستم در مقابل بار عظیم میکروبی پیش رو، باید در به طور مناسب پاسخ مناسب بدهد و همیشه تا حد امکان از ایجاد التهاب در مقابل میکروب­های غیر بیماریزا جلوگیری کند.
در واقع سیستم ایمنی وظیفه دارد هم شرایط  tolerance را در مقابل میکروب های غیر بیماری زا ایجاد کند وهم در مواقع لزوم سلول های سیستم ایمنی فعال شوند و پاسخ مناسب را ایجاد کنند.