مکانیسم‌های پایه‌ای تولرانس‌

مکانیسم‌هایی که باعث می‌شوند لنفوسیت‌های B آنتی‌ژن‌های خودی را شناسایی نکنند و لفنوسیت‌های T که دارای قابلیت شناسایی Ag های خودی هستند، پاسخ ایمنی ایجاد نکنند.

·         ) Clonal Deletionبار اصلی ایجاد تولرانس به عهده این مکانیسم (مهم‌ترین) است و باعث می‌شود که هیچ لنفوسیت autoreactive در سیستم ایمنی وجود نداشته باشد.
·         Clonal Anergy

·         Clonal Ignorance

·         Regulation

·         Activation Induced Cell Death

·         Receptor Editing

·         Follicular Exclusion

ایمنی ذاتی مخاطی

 شکلی از ایمنی ذاتی به واسطه این سطوح شکل می گیرد به طوری که سلول های اپی تلیال به واسطه ی اتصالات محکم یا tight junction ها که در بینشان است یک سد دفاعی بسیار قوی ایجاد کرده اند. علاوه بر این در بین سلول های اپی تلیال سلول هایی به نام گابلت یا جامی شکل حضور دارند که با تولید موسین یک باتلاق سیال ایجاد می کنند که از ارتباط و نزدیک شدن هرچه بیش تر عوامل پاتوژن به سلول های اپی تلیال و نفوذ آن به لایه های زیرین جلوگیری می کنند.

گروهی دیگر از سلول ها به نام سلول های پانت داریم که وظیفه آنها تولید پپتید ضد میکروبی، AMPs (Anti Microbial Peptide ) می باشد که مثل کارخانه آنتی بیوتیک سازی عمل و سد خوبی را در برابر پاتوژن ها ایجاد می کند.
از مهم ترین AMP ها می توان به defensin ها اشاره کرد که α defensin در روده کوچک و β defensin در روده بزرگ عمل می­کند.

گفتیم که سیستم ایمنی مخاطی باید یک tolerance نسبی ایجاد کند و در مقابل تمام عوامل میکروبی التهاب ایجاد نشود. برای این کار سیستم ایمنی مخاطی هوشمندی خاصی دارد  و گیرنده های آنتی ژنی در هر جایی ظاهر نشده اند، بلکه فقط در سیتوپلاسم و یا قاعده جانبی سلول های اپی تلیال بیان می شوند تا فقط پاسخ به آنتی ژن و عواملی صورت گیرد که توانسته اند ازسطح سلول های اپی تلیال عبور کنند و راهی برای ورود به لایه های زیرین سطوح مخاطی پیدا کنند. هم چنین سلول هایی که در ناحیه لامینا پروپریا قرار گرفته اند در مقابله با همین سلول ها در بافت های دیگر، بیان کننده های ایمنی ذاتی کمتری دارند.

تجزیه و دفع هم

1 ) هم مولکول بزرگی است و در اولین مرحله تجزیه هم، کمپلکس آنزیمی "هِ ماکسیژناز" با بازکردن حلقه بزرگ مولکول، آهن را از مرکز آن خارج

میکند و مولکول بیلیوردین )مولکول سبز رنگ( تشکیل میشود.

2 ) بلیوردین احیا میشود و به بیلیروبین )مولکول زرد رنگ و نامحلول در آب( تبدیل میشود. این ترکیب در بافتهای مختلف بدن خصوصا

بافتهایی که وظیفه لیز کردن RBC ها را دارند، تشکیل میشود. مانند: سیستم رتیکولوم اندوتلیال و تیموس.

3 ) آلبومین که یک ناقل عمومی است، بیلیروبین را از بافتها به کبد منتقل میکند. در سطح سلولهای کبد، گیرندههایی برای کمپلکس آلبومین

- بیلیروبین وجود دارد و بیلیروبین وارد سلول کبدی میشود.

4 ) کونژوگاسیون: در کبد به هر مولکول بیلیروبین، دوتا گلوکورونیک اسید بهوسیلهی کمپلکس آنزیمی "بیلیروبینگلوکورونیلترنسفراز" متصلشده

و بیلیروبیندیگلوکوروناید تولید میشود )گلوکورونیک اسید، فرم اکسیده گلوکز است و به علت دارا بودن بار منفی، به ترکیبات دیگر متصل

میشود و ترکیبات نامحلول را به حالت محلول در میآورد که درنهایت منجر به سمزدایی بدن میشود(.

5 ) بیلیروبین دیگلوکوروناید که ترکیبی محلول است، از کبد خارج میشود و در مسیر دفع قرار میگیرد. مسیر اصلی دفعی بیلیروبین از

طریق صفرا و نهایتا مدفوع است. 

۶ ) بیلیروبین در روده توسط باکتریهای رودهای به یوروبیلینوژن )محلول

در آب( تبدیل میشود.

7 ) بخشیاز یوروبیلینوژن به استرکوبیلین تبدیل میشود و از طریق مدفوع

دفع میشود و بخشی از آن بازجذب شده و توسط کلیه دفع میشود.

نکته: بیلیروبین به سه شکل کوژوگه، غیرکونژوگه و یوروبیلینوژن میتوانند

در خون وجود داشته باشند و با اندازهگیری آنها میتوان به اختلالات مسیر

دفعی پیبرد.

De novo synthesis پیریمیدینها:

سیتوزین، تیمین و یوراسیل جز این دستهاند. ترکیبات تک حلقه با ۶ کربن که شمارهگذاری از نیتروژن پایین شروع شده و ساعتگرد ادامه

پیدا میکند. مولکولها تامین کننده اتمهای پیریمیدینها شامل موارد زیر است: آسپارتات، گلوتامین و

کربندیاکسید.

1 ) Carbamoyl phosphate synthetase(CPS) به دو شکل وجود دارد:

 CPS-I که نوعی آنزیم میتوکندریایی است و در چرخه اوره و بیوسنتز آرژنین نقش دارد.

 CPS-II که آنزیمی سیتوزولی است و در سنتز

دینووپیریمیدینها نقش دارد. به کمک دو ATP ،

بیکربنات را به گروه آمین متصل میکند و در

سیتوپلاسم تولید کاربامویل فسفات میکند )آنزیم

متعهدکننده و تنظیمی برای تولید پیریمیدینها(.

2 ) آسپارتات بهوسیلهی "آسپارتاتترنس-

کاربامویلاز" یا ATCase با خارجکردن یک

فسفات، آسپارتات را به کاربامویلفسفات اضافه

میشود و حلقه اوراتات را تشکیل میدهد. اوراتات

( OMP ( اولین نوکلئوتید این مسیر است.

نکته: برای تولید اوراتات، کوآنزیم Q )یوبیکینون( نیاز

است.

تنظیم سنتز دنووو پورینها:

دو نوع تظیم وجود دارد.

1 ) تنظیم تبدیل IMP به GTP یا ATP : برای این

که IMP به GMP تبدیل شود، این مسیر به ATP

وابسته است؛ و برعکس؛ تبدیل شدن IMP به ATP

وابسته به GTP است. به این ترتیب تبدیل IMP به

این دو توسط یکدیگر محدود میشود. به این صورت که

اگر GTP کاهش پیدا کند، مسیر تبدیل به ATP

مختل میشود تا زمانی که غلظت GTP به حد مورد

نیاز برسد؛ و برعکس.

متابولیسم نوکلئیک اسیدها

در متابولیسم نوکلئیکاسیدها، متابولیسم بازهای آلی را بررسی خواهیم کرد، که

بخشیاز ساختمان نوکلئیکاسیدها هستند. منشاء بازهای آلی:

1 ) نوکلئوپروتئینها منبع اصلی بازهای آلی هستند، که از طریق مواد غذایی وارد

دستگاه گوارش میشوند.  توسط آنزیمهای گوارشی معده به پروتئین و

نوکلئیکاسید تبدیل میشوند.  نوکلیئکاسید در روده باریک توسط آنزیمهای

اندونوکلئاز ) RNase/DNase ( به نوکلئوتید تبدیل میشود.  یک فسفات از

نوکلئوتیدها به وسیله نوکلئتیداز جدا شده و به نوکلئوزیدها تبدیل میشوند. 

نوکلئوزیدها به وسیله نوکلئوزیداز به قند و باز آلی تبدیل میشوند.

نکته: نوکلئوپروتئین تحت تاثیر آنزیمهای دستگاه گوارش به باز آلی تبدیل میشود و در نهایت باز آلی وارد سلول لومن و گردش خون میشود.

2 ) بخشیاز بازهای آلی پلاسما از تجزیهی سلولهای هستهدار بدن منشاء میگیرد )مرگ طبیعی سلول یا در اثر دارو و آسیب( برای مثال در

شیمیدرمانی، تخریب سلولهای سرطانی صورت میگیرد و بازهای آلی آزاد میشوند.

سایتومتری

سایتومتری: ۱۰۰ پارامتر را میتواند بررسی کند. آنتیبادی به فلزات با وزن مولکولی مختلف متصل می شود. برای مثال میزان آهن موجود

در نمونه اندازه گیری میشود )که آهن به CD4 متصل شده است.( با استفاده از میزان اندازهگیری شده آهن، مقدار CD4 مشخص میشود.

مونوکلونال آنتی بادی

مونوکلونال آنتیبادی: نوعی آنتی بادی میباشد که فقط به یک اپیتوپ خاص از یک آنتیژن متصل میشود.

اهمیت مونوکلونال آنتیبادیها: ۱ - Cross reaction )واکنش متقاطع( نمی دهند. ۲ - فقط به بخشی از مولکول که سمّی میباشد متصل میشود

و سمیت آن را خنثی میکند.

سوال: چگونه میتوان یک مونوکلونال آنتیبادی ساخت؟

۱ - آنتیژن را به موش تزریق میکنیم. ۲ - B-Cell های موش را که مسئول تولید آنتیبادی هستند را جدا میکنیم )از طحال میتوان جداکرد.(

۳ - B-Cell ها را سرطانی میکنیم )به این دلیل که نامیرا شوند و به تعداد زیاد تکثیر شوند( ← برای سرطانی کردن B-Cell ها آنها را با یک

سلول سرطانی )استفاده از میِلوما( هیبرید می زنیم و به صورت تک سلولی، درون یک پلیت کشت میدهیم و شروع به تولید آنتیبادی میکنیم.

۴ - آنتیبادی هر چاهک را با آنتیزن واکنش میدهیم و هر آنتیبادی که بهتر عمل کرد را انتخاب میکنیم. ۵ - تک سلولی نامیرا و سرطانی را به همراه

آنتیبادی تولید شده درون یک تانکر بزرگ قرار میدهیم و در محیط کشت با دمای ۳۷ درجه، سلول شروع به تکثیر میکند. آنتیبادی تولید شده را

جدا کرده و تخلیص میکنیم و مراحل کنترل را انجام میدهیم و در نهایت دارو تولید میشود.

واکسن

انواع مختلف واکسن:

۱ ( زنده تخفیف حدت یافته )تکثیر میشود و در درازمدت اثر بهتری میگذارد.( ۲ ( میکروب کشته شده )نیازمند چند مرتبه تزریق، کم خطرتر(

۳ ( واکسن subunit : به جای تزریق یک ویروس کامل، از اجزایی که در سطح پاتوژن وجود دارد استفاده میشود. مثل واکسن هپاتیت

۴ ) DNA vaccine : هدف تولید این واکسن ایجاد یک اثر طولانیمدت است. )در این روش، DNA پاتوژن مورد نظر را از روی پروتئینهای سطحی

آن میسازیم و آن را تزریق میکنیم.(

واکسیناسیونهای موفق در دنیا : ۱ ( آبله ۲ ( فلج اطفال

شرایط یک واکسن موثر:

۱ ( نباید خود، عامل یک بیماری سخت و کشنده باشد ) cross reaction ندهد.( ۲ ( توانایی تحریک B cells و T cells را داشته باشد.

۳ ( تاثیر بلندمدت داشته باشد و خاطره تولید کند. بدون تولید خاطره عملا فاقد اثر است. ۴ ( ارزان و در دسترس باشد. ۵ (با یک بار تزریق پاسخدهد.

 آنتی بادی: از جنس پروتئین است و آنتیژن را شناسایی میکند و به آن متصل میشود.

ایمونولوژی

توضیحات ابتدایی و اطلاعات آماری و مقدمات مربوط به محصولات ایمونولوژی:

بازار تولید دارویی دنیا در سال 2015 : آمریکا ۵۸ ٪ ، ژاپن ۸ ٪ ، اروپا ۲۳ ٪، بقیه دنیا ۱۰ ٪

جهت قرار گرفتن ایران در بین کشورهای اصلی تولید کننده دارو، دانشجویان و اساتید ابتدا باید آن را ثبت اختراع کرده و در مرحله بعد به شکل مقاله

در مجلات چاپ کنند. )تولید علم داریم ولی ثبت اختراع نداریم.(

مراحل تولید دارو: ۱ ( کشف موضوع و ثبت آن در وهلهی اول ۲ ( آزمایش برروی موشها وحیوانات ۳ ( آزمایشات بالینی ) clinical trial ( که در

چهار مرحله انجام میشود: