بیماری های ایمونولوژیکی

Somatic hyper mutation :
در Germinal center ، یک سری Somatical hyper mutation به گیرنده های لنفوسیتی القا می شوند تا Affinity آن ها را بیشتر کنند. گاهی اوقات Somatic hyper mutation به صورت رندوم موتاسیون را معرفی می کند یعنی BCR یا Ab سطح سلول را به نحوی تغییر دهد که Affinity نسبت به آنتی ژن خودی شکل بگیرد . در نتیجه در بعضی مواقع این سلول ها آپوپتوز می شوند و یا فرارکرده و باعث بیماری خود ایمنی می شوند.

Genetric factors :

در بیشتر بیماری های خود ایمنی Genetric factors نقش دارند. پس استعداد ژنتیک خیلی مهم می باشد. یکی از مهم ترین آنتی ژن هایی که در بیماری های خود ایمنی مشاهده شده ژن های MHC است.مشاهده شده که بعضی از بیمارانی که HLA خاصی دارند، استعدا ابتلای ان ها به برخی از بیماری های خود ایمنی بیشتر است نوعی بیماری خود ایمنی وجود دارد به نام AS (ستون فقرات درگیر می شود) مشاهده شده که افرادی که  HLAB27(class I) دارند 87 برابر حساس تر از افرادی هستند که فاقد HLAB27 هستند در رابطه با AS مشاهده شده که افرادی که HLA-DR2 دارند، 15.9 برابر حساس تر اند از افراد دیگر در ابتلا به سندرم Good posture. این بیماری ریه و کلیه را درگیر می کند.

افرادی که از نظر HLA-DR هتروزیگوت هستند)آلل آنها به صورت DR3/DR4 میباشد)، 25 برابر حساس تر از افراد هموزیگوت در ابتلا به دیابت نوع 1 هستند.

در آن هایی که HLA-DR4 دارند ریسک ابتلای آنها  به  rheumatoid arthritis4.2 برابر افراد دیگر است.

گفته شد که بیشتر ژن های دخیل Genetric factors در بیماری های خود ایمنی مربوط به ژن های MHC یا کروموزوم 6 است. اما برخی از ژن هایی که در بیماری های خود ایمنی نقش دارند مربوط به نواحی دیگر هستند مانند:نقص ژنتیکی در سیگنال دهی مثلا در ژن TCR-ζ مشکل دارند یا نقص در ژن های اجزای مهارکننده مثل CTLA4 دارند. (چون مثل ترمز اند و اگر مشکلی برای ترمز ایجاد شود برای کل سیستم مشکل ایجاد می شود).نقص ژنتیکی در مولکول هایی که در آپوپتوز (آپاپتوزیس )نقش دارند مثل Fas و FasL .و نقص زنتیکی در سایتوکاین هایی مثل IL2 . این ها چون همه در پاسخ های ایمنی نقش دارند و اگر تغییر در ژن ها اتفاق بیافتد، استعداد ابتلا به بیماری های خود ایمنی را افزایش می دهند.

بیشتر بیماری های خود ایمنی بیماری های کمپلکس اند یعنی تحت تاثیر چند تا از آن هستند یعنی  بیشتر پلی ژنی اند تا مونوژنی. با این حال تعداد کمی بیماری خود ایمنی وجود دارد که single gene mutation داشته باشند:

 مثل موتاسیون در ژن FOXP3  که باعث IPEX میشود . موتاسیون در ژن AIRE  سبب بیماری خود ایمنی APS-1 میشود.موتاسیون در ژن FAS وFASL که باعث بیماری ALPS میشود. تمامیه بیماری های بالا ,بیماری های خود ایمن می باشند که در اثر تکثیر زیاد لنفوسیت ها ایجاد شده اند و به اندام های مختلف بدن میروند و بیماری ها و پاتولوژی های مختلفی را همزمان ایجاد میکنند.                                              

Environment:

 پاتوژن ها، داروها ، توکسین ها در برخی موارد باعث ایجاد خودایمنی می شوند.

 

:Danger theory

تعریف: پاسخ های ایمنی توسط سیگنال های خطر (alarm) یا هشدار دهنده که از سلول های بدن آزاد میشوند فعال میشوند. این تئوری به خودی بودن یا غیر خودی بودن سلولکاری ندارد. اگر بخش های خودی هم خطرناک باشند هم میتوانند این سیگنال ها را فعال کنند( برای مثال گاهی سلول های ما دچار استرس شده و موادی از خود ازاد میکنندکه اصطلاحا به ان dampگفته میشود ویا اگر جراحتی  به بدن وارد شود،التهاب ایجاد میشود و سلول های خودی سیگنال خطر آزاد میکنند و طی آن سیستم خطر فعال میشود و نتیجه ی آن جلوگیری از سایر تخریب هاست)اما اگر بیگانه خطرناک نباشد علیه آن پاسخ ایجاد نمیشود.دراین danger signal عاملی که باعث ایجاد بیماری خودایمنی میشود همان التهابیست که ایجاد میشود.هنگامی که danger signalایجاد شود به سلول های سیستم ایمنی اطلاع میدهد که به محل وقوع بیایندو باعث ایجاد التهاب میشود که سایتوکاین ها نقش بسیار مهمی در ایجاد التهاب دارند.

در حالت عادی سیستم ابمنی دستور میگیرد که سلول های آسیب دبده را جمع کند اما در حالتی که عوامل ژنتیکی و محیطی فراهم باشد سیستم ایمنی به اصطلاح سلول ها را میزند و باعث تخریب سلول ها و بافت ها میشود.که در این حالت بیماری خود ایمنی ایجاد شده لست.

:hormonal status

خانم ها به خاطر هورمون های جنسی که دارند بیشتر دچار بیماری های خود ایمن میشوند. هورمون های زنانه سبب شدید بودن فعالیت سیستم ایمنی میشوند که این از یک طرف مزایا دارد و از طرف دیگر معایب ،از یک طرف پاسخ های محکم تری نسبت به پاتوژن ها میدهند و از طرف دیگر به علت شدت زیاد سبب خودایمنی می شوند.

برای مثال لوپوس در زنان 10 برابر بیشتراز اقایان است و همه این ها به استروژن برمیگردد.اما آقایان به علت 2 هورمونی که دارند از بیماریهای خودایمن محفوظ ترند. پس استروژن نقش بسیار مهمی دارند زیرا مشاهد گردیده که در جلوی برخی از ژن های انتهایی جایی برای اتصال استروژن میباشد و بااتصال به این بخش ژن شروع به رونویسی میکند و همین باعث بروز بیماری خود ایمنی با درصد بالاتر در خانم ها میشود اما از طرفی پاسخ ایمنی قوی تری نسبت به اقایان در برابر پاتوژن دارند و همچنین مشاهده گردیده که در خون زنان غلظت آنتی بادی بیشتر است و همچنین مقادیر CD4 و CD8 نسبت به مردان بیشتر است. (نسبت CD4 به CD8 هم بیشتر است ). بنابراین استروژن یک هورمون immunostimulatory- pro-inflammatory است.یعنی هم باعث افزایش التهاب و هم باعث افزایش حالت آماده باش و تحریک پاسخ ایمنی میشود.

ما دو نوع پاسخ خود ایمنی داریم:

1.      Systemic

2.      Organ-specific

در بخش سیستمیک کل بدن را درگیر میکند اما در نوع دوم تنها یک نوع بافت خاص را درگیر میکند.

در بیماری Hashimoto، تنها غده ی تیروئید درگیر میشود (دقت کنید که در طی این بیماری قطعا سایر ارگان ها هم درگیر میشوند اما در ابندا تنها بافت هدف سیستم ایمنی بافت تیروئید است و کاری به نتایج حاصل از عدم درمان و outcome بیماری کاری نداریم مثل دیابت که به سلول بتای پانکراس حمله میشوداما در نهایت چشم(retinopathy )و کلیه هم درگیر میشند. اما سیستمیک در همه جا اثرش را میگذارد مثلا کمپلکلس های ایمنی در جاهای مختلف رسوب میکتد مثل عروق برونش(برونشایتیس ) یا در کلیه (گلومرونفرایتیس) یا در رگ(واسکولیت).

در بیماری Goodpastures ریه درگیر میشود. در افرادی که دارای خودایمنی Vitiligo هستند (همان بیماری پیسی است) ،این افرادی در برخی از بخش های پوست ملانین دارند(پوست طبیعی است) و در برخی جاها ندارند(پوست سفید است) و به اصطلاح پوست دورنگ دارند.سلول های ایمنی به سلول های تولید کننده ی ملانین(ملانوسیت ها) حمله میکنند.

عوامل تعیین کننده clinical outcome :

1.آنتی ژن های خودی:یعنی Ag های خودی کجا باشد چه طور باشد و تراکمش چه قدر باشد.(اول توسط آنتی ژن خودی تعیین میشود.)

 2.نحوه ی آسیب بافت(مکانیزم تخریب بافت):آسیب های بافتی را به صورت واکنش های افزایش حساسیت بیان میکنند.(پاسخ های افزایش حساسیت به نحوی هستند که بر اساس سیستم ایمنی شکل میگیرد و با مکانیزم خاص خود بافت را آسیب میزند.و چه خودی باشد و چه بیگانه هر کدام به یک شکل تخریب میشوند.)

4 نوع افزایش حساسیت کشف شده است:

1.type I : بیشتر بارآلرژی و IgE کار دارد: مثل آسم

2. type II : Antibodies (Abs) against cellsurfaces/extracellular matrix  

 

3.type III : Soluble immune complexes deposited in tissue

                                               

4.type IV : Effector T cells

نوع 2 و 3 و 4 در بیماری خود ایمنی نقش دارند.یکی از مهمترین ویژگی های بیماری های خودایمن مزمن بودنش میباشد.چون انتی ژن خودی عامل ان میباشد و همیشه هست و همیشه پاسخ وجود دارد بنابراین بیماری های خودایمن التهابی و مزمن میباشند.

چرا بعضی بیماری های خود ایمنی progressive  (پیش رونده) اند؟(مثل بیماری MS که relapsing-remitting است یعنی یک دوره عود میکند و یک دوره بهبود میابد.)

شروع پاسخ ایمنی با یک کلون است اما پیشرفت و ادامه اش با چند کلون است یعنی درابتدا  یک اپیتوپ درگیر بود تا بیماری شروع شد اما وقتی بافت ازهم پاشید اپیتوپ های دیگر آزاد شده و پاسخ های ایمنی بر ضد بقیه اپیتوپ های آزاد شده هم شکل میگیرد در نتیجه پاسخ وسیع تری شکل میگیرد و بیماری پیشرفته تر  میشود (پدیده epitope spearding )

پاسخ های ایمنی که باعث آسیب می شوند ۲ دسته هستند:

۱.آنتی بادی ها (هومورال)  2.سلول هایT(سلولار) درکنار APC ها

بیماری های خود ایمن در سه تیپ افزایش حساسیت تقسیم میشوند:

آفزایش حساسیت تیپ ۲: اتوآنتی ژن ثابت است و در سطح سلول یا بافت یا ماتریکس خارج سلولی چسبیده است

مکانیسم:Ab تولید شده علیه Ag خودی ,به آنتی ژن میجسبد و باعث فراخوانی گلبول های سفید از جمله نوتروفیل ها و ماکروفاژها میشود.این  سول ها فاکتورهای التهابی و سایتوکاین تولید میکنند و این مواد را روی بافت آزاد کرده و باعث آسیب بافت میشوند و گاهی ممکن است سلول هدف را از بین ببرد.

دراین افزایش حساسیت آنتی ژن به سطح سلول یا بافتی متصل و ثابت است مثل:RHدرسطح گلبول های قرمز,اینتگرین روی غشای پلاکت,دومین غیرکلاژنی روی غشای پایه کلاژن تیپ 4,cadherin  های اپیدرمی(مولکول های چسبان) که مثل چسب  در اتصالات بین سلولی نقش دارد و یا انتی بادی های تب روماتیسمی (پروتیینی که شبیه پروتیین Mبود روی دریچه های قلب میباشد)

بیماری اتوایمیون همولیتیک آنمیا(Hemolytic anemia):

دو مکانیسم دارد:

 ۱.ماکروفاگوسیت توسط آنتی بادی به گلبول قرمز می جسبد و آن را فاگوسیت می کند و از خون جمع میکتد.

۲.لیز کردن

بیماری(                                                                                                                                : (Pemphigus vulgaris بیماری پوستی تیپ 2 ای که پوست تیکه تیکه شده و تاول می زند.علت آن ایجاد اتوآنتی بادی برضد مولکول هایی است که روی غشا اپیدرمی قرار دارند(کادهرین های اپیدرمی) و باعث از بین بردن اتصالات بین سلولی می شود.

بیماری های تیپ ۲ که بر اثر اتوآنتی بادی علیه رسپتور هستند:

بیماری(                                                                                                                                : (Pemphigus vulgarisی بیماری پوستی تیپ 2 ای که پوست تیکه تیکه شده و تاول می زند و ایجاد اتوآنتی بادی برضد مولکول هایی که روی غشا اپیدرمی قرار دارند(کادهرین های اپیدرمی),میکند و باعث از بین بردن اتصالات بین سلولی می شود.

بیماری های تیپ ۲ که بر اثر اتوآنتی بادی علیه رسپتور هستند:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

بیماری Myasthenia gravis :

 برای اینکه ماهیچه ای منقبض شود باید استیل کولین از پایانه آکسون عصبی آزاد شود و به گیرنده های روی سلول ماهیچه ای متصل شود تا Na روی غشا ماهیچه افزایش یابد پتانسیل غشا تغییر کند و انقباض ایجاد شود. ولی در این بیماری اتوآنتی بادی گیرنده استیل کولین را هدف میگیرد و باعث میشود سلول ماهیچه ای گیرنده را آندوسیتوز کند و فلج عضلانی اتفاق میفتد.

بچه های متولد از مادران دارای میاستنیا گراویس, تا حدود یک ماه یعنی تا وقتی که آنتی بادی های مادر در بدن نوزاد عمر دارند دارای میاستنیا گراویس هستند.(passive immunity )

 

 

 

بیماری: Graves  TSH هورمونی است که ازهیپوفیز ازاد میشود و روی تیرویید تاثیر میگذارد و هورمون های تیروئیدی T3 و T4 افزایش میابند و به صورت فیدبک منفی هیپوفیز دیگر TSH تولید نمی کند.در این بیماری اتو آنتی بادی ضد رسپتور TSH ایجاد میشود. تیروئید دائما T3 و T4 تولید میکند چون فکر میکند این اتوآنتی بادی ها TSH, هستند و از طریق فیدبک منفی روی هیپوفیز اثر میگذارد و TSH دیگر تولید نمیشود و هایپر تیروئیدیسم ایجاد میشود.(افزایش حساُسیت نوع 2).و علائمی مانند بیرون زدن چشم و غیره داریم.

       

 

بیماری Pernicious anemia : ویتامین B12 باید به فاکتور داخلی(IF) متصل شود تا از اسید معده در امان بماند و جذب آن افزایش یابد.در این بیماری اتوآنتی بادی ضد (IF) تولید می شود که یا ممکن است B12 توسط اسید هضم شود و یا جذب خوبی نداشته باشد که باعیث کم خونی کشنده میشود.

 

تیپ۳:اتوآنتی ژن ها محلول هستند بنابراین وقتی آنتی بادی به آن می چسبد کمپلکس ایمنی شکل می گیرد.این کمپلکس حرکت میکند ,هرجا قرار گرفت باعث ایجاد بیماری میشود برای مثال  در رگ ها بیماری واسکولاریت را ایجاد می کند در برونش قرار گیرد برونشایتیس را ایجاد میکند یا برای مثال در مفصل ها synovitis ایجاد میکند مثل بیماری RA (rheumatoid arthritis ).

نکته: تیپ ۳ بیماری سیستمیک است.

بیماریها:

۱.لوپوس                                                                                                                                                

 ۲.آرتریت روماتوئید(هم جز تیپ 3و هم تیپ4درنظر گرفته میشودچون هم رسوب کمپلکس انتی ژن انتی بادی نقش دارد وهم T CELLها نقش دارند و باعث بدتر شدنش میشوند)

 

 

 

 

تیپ ۴: آنتی بادی نقش نداردو سلول های T نقش دارند (چه CD4یاCD8)مثل بیماری MS  که سلول های T helper به کمک ماکروفاژ میلین را از بین می برد یا بیماری دیابت نوع ۱ که CD8 نقش دارد و سلول های بتا را مستقیما از بین می برد. و تولید انسولین متوقف میشود

بیماریها:

۱.دیابت نوع ۱

۲.آرتریت روماتوئید

۳. بیماری MS

 

پس بیماری خود لیمنی سه تیپ دارد که در دو تیپ اول(تیپ 3 و4)  نقش اصلی را اوتو آنتی بادی دارند ولی در تیپ 4 ،Tسل ها نقش اصلی را دارند.