آنتی بیوتیک های گلیکوپپتیدی و پپتیدی

ترکیبات گلیکوپپتیدی:

ترکیبات گلیکوپپتیدی ترکیباتیاند که قند و آمینواسید دارند و می- توانند اثرآنتیبیوتیکی داشته باشند. بدن انسان از طریق تاثیر

ترکیبات پپتیدی کوچک و بزرگ و هورمونها، بر رسپتورها عمل میکند. میکروبها برای دفاع از خود یک سری ترکیبات پپتیدی

ترشح میکنند، که این ترکیبات اثر ضدمیکروبی دارند. گلیکوپپتیدها cross link پلیسیکلیک )چندحلقهای( هستند. این حلقهها باهم

شدهاند و در ساختمان آنها آمینواسیدهای غیرمعمول وجود دارد. مثلا کلروفنیلآلانین در بدن وجود ندارد؛ اما میکروبها میتوانند آن

آمینواسید میسازد درصورتی که این ترکیبات L را بسازند. بدن ما آمینواسید دارند. این ترکیبات گلیکوزیلهاند و قندهای مختلفی D

دارند؛ به خاطر داشتن آمینواسید در آب محلولاند؛ پپتیدها چون گروههای آمیدی و درنتیجه توانایی برقراری پیوند هیدروژنی دارند،

درآب محلول اند و عمدتا هر ترکیبی که پپتید داشته باشد، محلول است. با توجه به نوع پپتید این ترکیبات، میتوان آنها را از لحاظ

اسیدی، قلیایی یا خنثی بودن طبقه بندی کرد. مثلا بعضی از آنها آمینواسیدهای اسیدی، مثل آسپارتیک اسید زیاد دارند و بعضیها

گروههای قلیایی مثل لایزین بیشتر دارند. بعضی هم به تعداد برابر گروه اسیدی یا بازی دارند. این ترکیبات به علت آبدوستبودن،

جذب خوراکی خوبی ندارند.

حلالیت و پدیده توزیع

حلالیت گاز در مایع:

وقتی از حلالیت گاز در مایع صحبت میشود، نمیخواهیم که گاز حل شود، در واقع هدف اصلی پراکندهکردن گاز در مایع است بهصورتی که گاز به شکل گاز باقی بماند و تبدیل به مایع نشود، در این وضعیت بهدنبال interaction قوی بین گاز و مایع نیستیم زیرا برقراری این interaction قوی

باعث تبدیل گاز به مایع میشود و بعد از برداشتن فشار از روی محلول، گازی خارج نمیشود و این مطلوب ما نیست.

در این محلولها مانند آئروسول ها، اسپری ها و دیگر فرآوردههای دارویی استنشاقی و فرآوردههایغیردارویی مانند حشرهکشها و اسپریهای خوشبوکننده، حجم بیشتر متعلق به مایع است و فرمولاسیون نیز مایع میباشد و به علت اعمال فشار، شاید به نوعی گاز درون آن نیز به مایع

تبدیل شده است و مسئله مهم این است که بعد از برداشتن فشار، این مایع به گاز تبدیل شود و مانند یک پروپیلانت و حامل، ماده دارویی را نیز همراه خود خارج کند و به قسمت

هدف، مانند ریه یا پوست و... برساند. در این نوع محلولها گاز در مایع قرار گرفته است و ماهیت خود را حفظ کرده و در این مورد پدیده حلالیت مانند حل شدن شکر در آب - که

شکر به مایع تبدیل میشود- نمیباشد. بنابراین گاز را در مایع پراکنده میکنیم به شرطی که حلالیت گاز در مایع بالا نباشد و فقط پراکندگی آن بالا باشد.

. فشار: که با افزایش فشار حلالیت نیز افزایش پیدا میکند. )رابطه مستقیمبراساس قانون هنری(

2 . دما: که با افزایش دما، حلالیت کاهش مییابد. )رابطه عکس برای مثال در فصل گرما، با نوشیدن آب خنک احساس تازگی بیشتری داریم، زیرا در آب خنکتر با دمای کمتر، اکسیژن بیشتری حل شدهاست. همچنین، برای ماهیان، آب سردتر بهتر است زیرا دارای اکسیژن بیشتری میباشد.

داروهای ضد ویروس

ویروس­ها به عنوان انگل­های داخل سلول به سلول میزبان وارد می­شوند و دارای هسته­ی نوکلئیک اسیدی هستند که این هسته یا از جنس DNA یا از جنس RNA است و از لحاظ مواد لازم از نظر بیوشیمیایی و انرژی برای تکثیر خود به سلول میزبان وابسته هستند؛ به عبارتی این امکانات را در اختیار ندارند و از سلول میزبان می­گیرند. (از سیستم بیوشیمیایی سلول میزبان استفاده می­کنند.) پس از تکثیر به شکل سلول کامل درآمده و از سلول میزبان خارج می­شوند و سلول­های دیگر را آلوده می­کنند.

نکته: ویروس­ها یک نوع اسید نوکلئیک دارند که یا از جنس DNA یا از جنس RNA است.

*ویروس­ها با انگل­هایی مثل کلامیدیا (که هم DNA و هم RNA دارند) و ریکتزیاها ( که خودشان سیستم تولید انرژی دارند و می­توانند پروتئین­سازی کنند) متفاوت هستند.

*مهمترین دسته­بندی ویروس­ها براساس اسید نوکلئیک آنهاست:                            

 RNA ویروس ها مثل Retrovirus و Reovirus  DNA ویروس ها مثل Herpes virus, Papovirus, Adenovirus و poxvirus ها

  بیماری­های RNA ویروس­ها: فلج اطفال، سرماخوردگی، پنومونی، بیماری­های سیستم گوارشی، آنفولانزا، هپاتیت (بعضی هپاتیت­ها در دسته­ی RNA  ویروس­ها و بعضی دیگر در دسته DNA ویروس­ها هستند)، تب زرد، سرخک و سرخجه، اوریون و ...

بیماری­های DNA ویروس­ها: smallpox، هپاتیت، بعضی سرماخوردگی­ها و آنسفالیت

ویروس واکسینیا در دسته­ی DNA ویروس­ها با

اندازه­ی nm250  ایجاد آبله (smallpox)

Rotavirus در دسته­ی RNA ویروس­ها(RNA -) با اندازه nm 70  عامل برخی اسهال­ها که از راه خوراکی می­توانند وارد شوند.

 

 

 

عامل فلج اطفال هم جزء RNA ویروس­هاست و جزء ویروس­های کوچک مثل Rotavirus هاست ولی جزء RNA⁺ هاست.

عامل هپاتیت A جزء RNA ویروس­های کوچک و جزء RNA⁺ هاست.

از ویروس­های معروف در دسته­ی DNA ویروس­ها:

-         (Hepatitis B Virus) HBV

-         (Varicella zoster virus) VZV

-         CMV (Cytomegalovirus)

-         Herpes

-         EBV (Epstein-Barr Virus)

-         Adenovirus

-         Papillomavirus

اندازه ویروس­ها از nm 250-25 است که بعضی­ها مثل پولیو ویروس­ها جزء ویروس­های کوچک و برخی دیگر مثل هرپس ویروس­ها جزء ویروس­های بزرگتر هستند.

(HIV جزء ویروس­های متوسط است)

مورفولوژی ویروس ها:

معمولاً غشایی لیپیدی دارند که این قسمت گلیکوپروتئین هایی برای شناسایی محیط دارد. مثلاً در مورد HIV، gp120 و gp+1 وجود دارد که مسئول شناسایی است. در آنفولانزا انواع دیگری از گلیکوپروتئین ها وجود دارد. قسمت پروتئینی­ای به نام کپسید وجود دارد که ژنوم را در بر میگیرد و این کپسید در برخی  موارد تقارن خاصی ایجاد می­کند. در صورت ورود ویروس به میزبان، ژنوم آنها وارد می شود و کپسید غشا وارد نمی شود و از بین می رود.

( ورود ژنوم به هسته یا سیتوپلاسم میزبان)

نکته: گلیکوپروتئین های موجود در غشای لیپیدی برای شناسایی محیط Spike نام دارند.

پروتئینی که از ویروس ها منتشر می شود معمولاً به شکل یک پلی­پروتئین است. ( مثلاً در مورد HIV) و این یعنی پروتئین­ها به شکل مجزا ایجاد نمی­شوند. مثلاً در مورد Poliovirus که RNA ویروس است از روی RNA، پلی‌پروتئین تولید می­شود که انتهای آن پروتئاز قرار دارد. سپس پروتئاز folding خاصی پیدا می­کند و خود را از پلی پروتئین جدا می­کند و سپس این پروتئاز پروتئین­های دیگر را از قسمت پلی­پروتئین جدا می­کند. در واقع ترتیب قرارگیری این پروتئین­هایی که قرار است بعداً از پلی­پروتئین جدا شوند به گونه­ای است که آنهایی که قرار است سریع­تر توسط ویروس استفاده شوند و عملکردی هستند، جلوتر قرار ­گیرند و سریع­تر جدا میشوند و آنهایی که قرار است دیرتر استفاده شوند و ساختاری هستند، عقب­تر در ساختار پلی­پروتئین قرار می­گیرند. (جلو و عقب­تر منظور جلو و عقب بودن نسبت به مکان قرارگیری پروتئاز واقع در پلی‌پروتئین است)

بدیهی است چنانچه پروتئاز از ساختار پلی­پروتئین جدا نشود، نمی­تواند قسمت­های دیگر را جدا کند و در نتیجه بلوغ ویروس رخ نخواهد داد. از این رو داروهای مهارکننده پروتئاز به همین منظور وجود دارند.

پلی پروتئین ها به منظور اشغال فضای کمتر روی ژنوم، ­ایجاد می­شوند. هم چنین قسمت هایی روی ژنوم که از روی encoding ها صورت می­گیرد به شکل حلقوی هستند و با هم overlap دارند اشغال فضای کمتر

به طور مثال قسمتی  از ژنوم که پروتئاز را تولید می­کند با قسمتی از ژنوم که پروتئین دیگری تولید می­کند با هم overlap (همپوشانی) دارند.

اگر دقیق­تر بنگریم می­بینیم DNA ویروس­ها و RNA ویروس­ها تقسیمات دیگری داخل خود دارند یعنی DNA ویروس­ها را می­توان بر حسب این که تک رشته ای اند یا دو رشته ای و غشای لیپیدی دارند یا نه، و هم‌چنین بر حسب تقارن کپسید(مکعبی یا بی شکل)طبقه بندی کرد.

مثلاً هرپس ویروس، DNA ویروس تک رشته­ای

 با تقارن مکعبی دارای غشا است و هپاتیت

B کپسید بی­شکل دارد.

RNA ویروس می­تواند رشته + یا – باشد. در + ها بلافاصله مرحله­ی translation رخ می­دهد. در – ها این حالت پیش نمی­آید.

*ویروس­ها به روش­های مختلفی وارد سلول میزبان می­شوند ولی در همه­ی این روش­ها ابتدا باید اتصال به سلول وجود داشته باشد (به عبارتی از طریق برخی گلیکوپروتئین­ها باید غشای میزبان را شناسایی کنند) سپس نفوذ کرده و روند uncoating در سلول میزبان رخ می­دهد، اسیدهای نوکلئیک آزاد شده رونویسی می­شوند و پروتئین های جدید ایجاد می­شوند و ویروس­ها شکل می­گیرد و می­تواند از سلول میزبان خارج شود.

پروتئین کیناز ها

عوامل متعددی باعث ایجاد سرطان می شوند.

مثلا تولید بیش از اندازه یا فعالیت زیاد پروتیین کینازها میتواند باعث سرطان شود.

پروتئین کینازها در تکثیر سلولی زیاد مورد استفاده قرار می گیرند، می توانند پروتیین های دیگر را فسفریله کنند.

پروتیین کینازها دسته های مختلف دارند و به تعداد زیاد در سلول ها وجود دارند.

محل عمده فعالیت آن ها در سیتوپلاسم است.

داروهای آنتی متابولیت

متابولیت: ترکیباتی اند که در واکنش­های شیمیایی بدن مورد استفاده قرار می­گیرند.

آنتی متابولیت ها : ترکیباتی اند که شبیه متابولیت­ها هستند ولی زمانی که وارد واکنش می­شوند، عملکرد آن­ها متفاوت است و گاهی باعث مهار آنزیم ها یا مسیرهای شیمیایی می­شوند.

اگر به ترکیبات متابولیت نگاه کنیم و ساختار آن­ها را مورد بررسی قرار دهیم، می­توانیم آنتی متابولیت­های مختلفی را طراحی کنیم.

به طور مثال : فولیک اسید یک فاکتور رشد است که در سلول­های در حال رشد به شدت نیاز است.

علت آن نیز این است که فولیک اسید یک عامل اضافه کننده یک تک کربن به مولکول­های بیوشیمیایی، به ویژه نوکلئوتید­ها در ساخت DNA، است و به این ترکیب در سلول­­ها نیاز است.

teniposide

ترکیب  teniposide هم در انواع لوسمی­ها استفاده دارد.

مهمترین عوارضش هم، گوارشی و خونی هست و می­تواند ایجاد واکنش­های آلرژیک بکند. مکانیسم اثر این ترکیب مهار توپوایزومراز2 هست.

دسته دیگر از ترکیبات مورد بحث ترکیباتی هستند که جلوی میتوز را می‌گیرند (antimycotic agents).

با توجه به چرخه سلول، مرحله S مرحله سنتز DNA است، G2 مرحله premycotic است.

Podophyllotoxin

دسته دیگر دارو­های آنتی­ تومور- آنتی­بیوتیک­ها Podophyllotoxin ها هستند.

podophylloyoxin
این ترکیبات طبیعی بوده و از گیاهان استخراج می­شوند. این ترکیبات بصورت lignin ها هستند؛

یعنی داری گروه­های هیدروکسی، پلی­هیدروکسی یا بصورت هیدروکسی فنولی یا اتر هستند.
این داروها دارای بخش­های نیمه مسطح هستند که می­توانند در قسمت بین بازهای DNA بصورت intercalate قرار بگیرد و در دو داروی بعدی، قسمت­های قندی می­توانند وارد شیار باریک بشوند و به علت وجود گروه­های هیدروکسی، می­توانند با بازهای موجود در کف شیار باریک، انواع پیوند­های هیدروژنی را ایجاد کنند.

Comptothecin

ترکیب دیگر، Comptothecin است.این ترکیبات طبیعیِ آنتی ­تومور-آنتی­بیوتیک­ها هستند. (خانواده­های این ترکیب هم همینطور هستند.)

همه­ی این ترکیبات دارای پنج حلقه­ی اصلی است. که از گیاهی به نام کامپوکتاتا بدست می­آیند. (به علت وجود نیتروژن فعال، آلکالوئید می­گویند.)
در درمان لوسمی­ها کاربرد دارند. Comptothecin خودش حلالیت مناسبی ندارد؛ به همین علت برای افزایش حلالیت، حلقه لاکتونی را باز کردند و ترکیب کناری آن بدست آمد. (افزایش حلالیت)

اما اثرگذاری آن به مقدار 10 برابر کاهش پیدا کرد. مکانیسم اثر این ترکیبات، مهار توپوایزمراز1 هست.
به علت مشکلات دو ترکیب قبلی، دانشمندان به طرف ایجاد ترکیبات نیمه صناعی رفتند؛ که دو ترکیب topotecan و irinotecan ساخته شد. بخش­های مسطح این ترکیبات، در DNA می­توانند بصورت intercalate قرار بگیرند.

در ترکیب topotecan ، نیتروژنِ ناحیه­ی αی کربونیل، میتواند در PH فیزیولوژیک بدن بصورت بازی در بیاید و پیوندهایی با بخشِ فسفری DNA برقرار بکند.

البته نیتروژن آلیفاتیک و هیدروکسیِ فنولی هم در حلالیت موثر باشند.
این ترکیب در سرطان­های سینه و تخمدان و ریه و لوسمی AML استفاده شد.

مهمترین عوارض این ترکیبات عوارض خونی و تضعیف مغزاستخوان است.
 این ترکیب (topotecan) به­علت برطرف شدن مشکل حلالیت، می­تواند بصورت خوراکی هم استفاده شود.

آنتراسایکلین ها

ترکیبات چندحلقه‌ای (متفاوت از تتراسایکلینها)
داراری قسمت های قندی
معمولا داراری ۴ حلقه که ۳ حلقه به صورت آنتراکینون (حلقه‌ی مسطح) است و حلقه‌ی کناری (حلقه‌ی D) که به صورت اشباع نشده ‌است (حلقه سمت راست در ترکیب های زیر).

در قسمت قندی ، گروه هیدروکسی می‌تواند پایین یا بالا قرار بگیرد.در قسمت انتهایی ترکیب،R  می‌تواند OH یا H باشد.  

انواع ترکیبات این دسته: daunorubicin (DNR)  epirubicin(EPI), Doxorubicin(DOX),  Idrabicin (IDA)
مهمترین کاربرد این ترکیبات در سالید تومورها می‌باشد.
در لنفوم ها، کارپوسیس سارکوما مورد استفاده قرار می‌گیرند.
سالید تومورها بسیار مهم هستند زیرا چندین مرحله شیمی‌درمانی نیاز دارد.

سیس پلاتین

 دارای ساختار ساده­ای است و به عنوان یک پرودراگ عمل می­کند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمت­هایی از سلول که کمبود کلر دارد این ترکیب می­تواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار می­گیرد و با ایجاد قسمت­های مثبت موجب وارد شدن آن به DNA می­شود. در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در ادامه ملکول DNA به جای آب به پلاتین متصل می شود.

معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.

اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.