داروهای GnRH

آگونیست­ها

 Decapeptyl یکی از داروهای پر مصرف است که در داروخانه با آن روبرو می­شویم.

فرم طبیعی GnRH 10 آمینواسیدی است و نیمه عمر پایینی دارد.

بین "تیروزین 5 و گلیسین 6" و "پرولین9 و گلیسین 10" باند آمیدی مستعد شکسته شدن است.

1-     تغییر Gly 6 به D- آمینو اسید.

2-     حذف گلایسین انتهایی (می­تواند بدون تغییر باقی بماند)

با توجه به D-آمینواسید، نام دارو متفاوت است:

D-Leu←Leuprorelin  

D-Ser←Goserelin      

D-His←Histrelin        

D-Trp←Triptorelin (Decapeptyl)

دیده شده تغییر Gly-6 علاوه بر افزایش نیمه عمر، اثر بخشی را هم افزایش می­دهد.

 GnRH ساختار خمیده دارد و تغییر این آمینواسید به بهتر فرم گرفتن ترکیب کمک می­کند.

آنتاگونیست­ها

یکی از روش­ها، ساخت آنتاگونیست رقابتی است. (تمایل آن به گیرنده بیشتر باشد و همچنین موجب تغییر در کانفورماسیون گیرنده و القای عملکرد آن نشود.)

برای افزایش تمایل، سه آمینواسید انتهایی N-terminal را
D-amino acid قرار می­دهیم. فرم D اینترکشن بهتری با سایت رسپتور GnRH از ناحیه لیزین برقرار می­کند.

تغییر زنجیره­ی انتهایی آمینواسیدها با یک زنجیره­ی بالک­تر روی اتصال به رسپتور نقشی ندارد اما ایجاد آنتاگونیست می‌کند.

می­توان خوراکی مصرف کرد و همچنین ممکن است سنتز راحت­تری نسبت به پپتیدها داشته باشد.

·         رسپتور GnRH، از نوع G-protein coupled receptor (GPCR) است (مارپیچ 7 قسمتی که از عرض غشا عبور می­کند.).

در مورد GnRH، بر خلاف کل بدن، این رسپتور یک domain را ندارد.

پس اختصاصیت آن خیلی زیاد است. مانند داروی Relugolix

 

·         این دارو روی GnRH GPCR می­نشیند و مانع از اتصال GnRH می­شود.

به طور خلاصه میتوان ذکر کرد که برای ساخت آنتاگونیست‌های GnRH ، می‌توان از دو راه استفاده کرد.

1) سه تا D آمینو اسید ابتدایی اضافه کنیم تا میل ترکیبی آن به گیرنده افزایش یابد.

2) زنجیره طولانی بالک به آن اضافه کنیم.