تولرانس محیطی لنفوسیتهای T
اگر تولرانس مرکزی ناکارآمد بود یا به دلایلی تعدادی لنفوسیت با وجود اتصال به Ag خودی با میل پیوندی بالا، از سطح مرکزی عبور کرده و وارد بخش محیطی میشوند، مسیرهای متفاوت تولرانس‌های محیطی وجود دارند:
1- Clonal Anergy: به عبارتی لنفوسیت T فلج میشود یا فریز میشود و برگشت‌پذیر نیست. مهمترین و اولین اتفاقی است که در بدن برای لنفوسیتی که آنتیژن خودی را میشناسد و فعال میشود، میافتد.
در این فرآیند لنفوسیت T آنتیژن خودی را میشناسد ولی دچار آپاپتوز نشده و نمیشود بلکه غیرفعال شده و نمیتواند به سیستم ایمنی ذاتی و هومورال کمک کند. کل این فرآیند را می‌توان در کلمه Functional Unresponsiveness خلاصه کرد. (آنتیژن شناسایی شد اما پاسخ مناسب در برابر آن داده نشد.) لنفوسیتهای T برای شناسایی یک آنتیژن و ایجاد پاسخ ایمنی به 2 پیام احتیاج دارند:
الف) شناسایی آنتیژن بیگانه‌ی همراه MHC به وسیله TCR ←که این مورد، در این لنفوسیت‌ها اتفاق میافتد.R
ب) اتصال رسپتورهای کمک محرک (costimulatory molecules receptors) سطح لنفوسیت T، به لیگاندهای خود در سطح سلول‌های عرضه کننده آنتیژن (DC، لنفوسیت B و ماکروفاژها) و ایجاد پیام‌های تحریک و بقا در لنفوسیت(full activation) T. مثل اتصال CD28 در T Cellبه لیگاندB7 . اگر CD28 فعال نشود و یا CTLA4 تحریک شود، و یا APC، B7 نداشته باشد، مهار در پاسخ صورت می‌گیرد.[1]
اگر این آنتیژن خودی باشد انتظار داریم که این پیام بقا مخابره نشود زیرا سیستم ایمنی ذاتی فعال نشده است و مولکولهای کمک محرک بیان نشده‌اند.سیگنال دوم برقرار نشده و این لنفوسیت T دچار ناکارآمدی میشود.
· با شناسایی مکرر آنتیژنهای خودی توسط لنفوسیتهای T نه تنها مولکولهای کمک محرک بیان نمیشوند بلکه یکسری مولکولهای مهارکننده بیان میشوند که مهمترین آن‌ها CTLA4 است. CTLA4 به جای CD28 روی لنفوسیت T بیان میشود که به B7 متصل شده و سیستم پاسخ دهی سلول را مهار میکند. علاوه بر این وقتی لیگاندهای سطح APC مثلB7 به CTLA4 متصل شود، این لیگاند به داخل سلول کشیده شده و تجزیه میشود. (تجزیه و مصرف B7)
· CTLA4 با میل ترکیبی خیلی زیاد به B7 متصل میشود و با CD28 رقابت میکند. در نتیجه لنفوسیت T فعال نمیشود.
· APCها دودسته‌اند: 1- professional (DC و ماکروفاژ) که B7 دارند، 2- non-Professional (سلول‌های سوماتیک مانند اپی‌تلیال) که B7 ندارند و عرضه آنتیژن توسط آن‌ها، تولرانس ایجاد میکند.
2- Clonal Ignorance: نادیده انگاشتن و صرفنظر کردن از یک آنتیژن.
در بدن تعدادی نقاط امن ایمنولوژیک وجود دارد که در آنجا دسترسی سیستم ایمنی به آنتیژنها محدود شده است. مانند CNS، جفت، بیضه و حفرهی قدامی چشم. در واقع آنتیژنهای این قسمت در تیموس به لنفوسیتهایT معرفی نمیشوند (یعنی در تیموس نسخه‌ای از این آنتیژنها وجود ندارد تا لنفوسیت T نسبت به آن یادگیری تولرانس داشته باشد). اگر سلول‌های سیستم ایمنی وارد این مناطق شوند آنتیژن خودی را شناسایی کرده و پاسخ ایمنی ایجاد می‌کنند. اما با عدم دسترسی به آن قسمت خطری در حالت طبیعی وجود ندارد.
برای مثال در حفرهی قدامی چشم عروق لنفاوی و رگ خونی وجود ندارد ولی تعداد زیادی مواد مهارکننده سیستم ایمنی وجود دارد. به دنبال یک ضربه یا ورود یک جسم تیز به این قسمت، این سدها شکسته میشوند و آنتیژنهای خودی که تاحالا محفوظ بودهاند، وارد جریان خون میشوند و سیستم ایمنی علیه این بافت خودی وارد عمل میشود. (با تولید آنتیبادی و فعالیت T Cell ها) چشمها به شدت درگیر میشوند و بیشتر از ورود جسم یا ضربه، سیستم ایمنی به این بافت آسیب می‌رساند. تولرانس سیستم ایمنی در این مناطق به دنبال Ignorance است.
3- Regulatory T Cells: (Regulation) تعدادی از Regulatory T Cell ها در تولرانس مرکزی تولید شدند ولی این اتفاق در بافت لنفاوی محیطی نیز میافتد. لنفوسیتهای T زمانی که Naive هستند، تحت تاثیر سایتوکاین‌ها و عوامل شیمیایی می‌توانند به انواع مختلفی از T cellها تبدیل شوند. یکی از این T Cellها، Treg نام دارد.
زمانی که در محیط به اندازه کافی IL-2، TGF-ẞ، ATRA وجود داشته باشد، لنفوسیت T شروع به بیان فاکتورFOXP3 میکند که مهمترین شاخصه Treg است و تبدیل به Treg میشود. FOXP3 هم توسط لنفوسیتهای T که در محیط تکامل پیدا می‌کنند و هم توسط لنفوسیتهای T که در تیموس تکامل پیدا کرده‌اند، بیان میشود. Tregهای تولیدی در تیموس را Natural Treg/ Thymic Treg (nTreg / tTreg) می‌گویند. Tregهای تولیدی در محیط را Peripheral or inducible or adaptive Treg گویند.
Tregها در محیط در
دوسطح با چندین مرحله جلوی فعال شدن T cellهای autoreactive را می‌گیرند. (Tregها در تیموس نمی‌توانند
چنین نقشی داشته باشند.) در یک سطح جلوی APCها و
در سطح دیگر جلوی خود T Cellها را می‌گیرند. این عمل در مراحل زیر انجام میشود:
- با ترشح IL-10 با اثر روی APC و مهار فعالیت آن‌ها، جلوی ترشح IL-12 (عامل موثر در فعالیت T Cellها) و بیان مولکولهای B7 را می‌گیرند.
- با ترشح TGF-ẞ جلوی تکثیر T Cellها را می‌گیرند.
- با ترشح IL-4 موجب مهار عملکرد IFN-ỿ ای میشود که T Cell فعال‌شده با ترشح آن هم سیستم ایمنی هومورال و هم سیستم ایمنی ذاتی رو بالا می‌برد (از مهمترین اثرات T cells)، میشود. پس با هدف قرار دادن این مولکول؛ پاسخ‌های سیستم ایمنی را تعدیل می‌کنند.
- ترکیبIL-10 و TGF-ẞ باعث مهار فعالیت ماکروفاژ میشوند و ماکروفاژ نمیتواند آنتیژن خودش را به T Cell خودشناساگر ارائه دهد.
4- Activation-Induced Cell Death (AICD) (مرگ در اثر فعال شدن): زمانی که لنفوسیت T بتواند آنتیژن بیگانه را شناسایی کند و در روند طبیعی پاسخ ایمنی قرار بگیرد، شروع به تولید درونی پروتئین‌های Anti-Apoptotic در لنفوسیتهای T میکند و مانع از آپاپتوز شدن خود آن لنفوسیت میشوند. اما تکرر در فعال‌شدن ناکارآمد لنفوسیت T، روند طبیعی در سلول انجام نمی‌گیرد و برای مصرف نشدن دوباره انرژی در مسیر ناکارآمد (هدر نرفتن انرژی) و پروتئین‌های آپاپتوز کننده در لنفوسیت T بیان میشوند و منجر به مرگ سلول می‌گردند.
سیگنال‌های دریافتی برای رخ دادن این اتفاق ضعیف هستند ولی به دلیل تکرر آن‌ها، و بدون کمک ایمنی ذاتی، 1- پروتئین‌های Pro-Apoptotic تولید میشوند که منجر به آپاپتوز میشوند، 2- رسپتور و لیگاند مرگ به اسم Fas و FasL (fas Ligand) در سطح سلول بیان میشوند و زمانی که این رسپتور و لیگاند به هم متصل شوند، از طریق Fas سیگنال‌های به درون سلول فرستاده میشود که باعث آپوپتوز میشوند.
[1] پاسخ‌های سلول T زمانی القا ممی‌شوند که این سلول‌ها یک آنتیژن عرضه شده توسط یک سلول عرضه‌کننده‌ی آنتیژن حرفه‌ای (APC)را شناسایی کرده و پذیرنده‌های فعال‌کنند واقع بر روی سلول‌های T مثلا CD28 مولکولهای کمک محرک واقع بر روی APCs مثلا B7 را شناسایی کنند. اگر سلولT یک آنتیژن خودی را بدون حضور کمک محرک‌ها شناسایی کند، سلول T نسبت به این آنتیژن بی‌پاسخ میشود، زیرا بلوکی در انتقال سیگنال از کمپلکس TCR ایجاد میشود یا پذیرنده‌های مهاری مثل CTLA-4 درگیر میشوند. سلولT زنده می‌ماند اما در پاسخ‌دهی به آنتیژن خودی ناتوان است.
