آنتی بیوتیک ها

چند شرط اولیه ی آنتی بیوتیک ها:

1)حاصل یک استخراج طبیعی و یا آنالوگ حاصل از استخراجات طبیعی باشد.

منظور از آنالوگ و همولوگ ساختار های مشابه است که میتوانند یک دسته ی دارویی را توسعه ببخشند.

2)باید یا سبب مرگ میکروارگانیسم شود یا سبب توقف رشد آن شود.

3)در مقادیر کم استفاده شود.

4)بصورت اختصاصی با یک مکانیسم اثر مشخص اثر بگذارد.

مکانیسم های رشد که می­توانند تحت تاثیر آنتی بیوتیک ها قرار بگیرند:

سنتز پروتئین ها، سنتز دیواره ی سلولی، سنتز RNA و DNA و دیگر ترکیباتی که در سلول هستند و به هم ریختن دیواره ی سلولی که برای برخی ترکیبات پلی ان ها به کار می­رود، هم چنین توقف سنتز اجزای سلولی، می­تواند که مکانیسم اثرآنتی بیوتیک باشد، یا مثلا ریبوزوم ها یا سایر قسمت های میکروارگانیسم که آنتی بیوتیک ها می­توانند تاثیر مرگ بار روی آنها داشته باشند.

بتالاکتام ها:

شامل دو کلاس می­شوند: 1)ترکیبات پنی سیلینی  2) ترکیبات سفالوسپورینی

بتالاکتام ها در حقیقت ترکیب لاکتام هستند، که این ترکیبات لاکتامی به شکل زیر هستند:

لاکتون ها دارای گروه کتونی و حلقه ی بسته شده اند و وقتی ازت روی آن قرار می­گیرد، تبدیل به لاکتام می­شود که اگر 4 ضلعی باشد بتالاکتام و اگر 5 ضلعی باشد،گاما لاکتام نامیده می­شود.

   

2 دیدگاه وجود دارد؛گاهی اوقات بتالاکتام را در ترکیب آنتی بیوتیک جستجو می­کنیم و برخی اوقات آنها را بطور مجزا یک ساختار شیمیایی می­بینیم. در این جلسه با دیدگاه اول پیش می­رویم. بطور مثال می­توانیم در برخی ترکیبات مثل ازتماید که یک ضد چربی خون است، بتا لاکتام ها را ببینیم.

بتالاکتام ها می­توانند حاصل یک cyclization در ترکیب روبه­رو باشند:

 

بتالاکتام ها از لحاظ آنتی بیوتیکی در دو کلاس 1)classic  و 2)non-classic  قرار می­گیرند.

از زمانی که فلمینگ توانست به پنی سیلین دست پیدا کند، مبحث پنی­سیلین ها همراه با بتالاکتام ها وارد عرصه ی درمان شدند. بعد ها پنی سیلین ماده­ی اولیه ی تمام ترکیبات بتالاکتامی قرار گرفت. از محیط کشت پنی سیلیوم نوتاتم و پنی سیلیوم کریزوژنوم برای ساخت پنی سیلین استفاده شد و به penicillin G دست یافتند.

ساختار روبه­رو نشان دهنده پنی سیلین G که یک ماده طبیعی است، می باشد.

 

سایر ترکیباتی که از فیوز شدن دو حلقه ی "آزاتیدینول" و "تیازولیدین" به دست می آیند و تولید ساختار bicycle می­کنند، می­توانند ساختار کلاسیک پنی سیلین ها را دنبال کنند. در ترکیبات کلاسیک، ساختارها آنالوگی از ساختار پنی­سیلین G هستند و اگر ازاین ساختار فاصله بگیرند و بخشهایی از حلقه ها تغییر کند تبدیل به ساختارهای غیرکلاسیک میشوند.

ساختاری به نام "پنامون" (penamone) وجود دارد که بصورت رو به رواست:

 

براساس این ترکیب و با دنبال کردن آن توسط اتصال گروه های مختلف به حلقه میتوان حلقه ی پنام را به ترکیبات دیگر تبدیل کرد.

 مثلا با افزودن گروه های {دی متیل،گروه کتونی،کربوکسیلیک اسید و ...}درنهایت پنیسیلانیک اسید ساخته میشود.

-درصنعت ماده ای با نام 6-APA (6-amino penicilanic acid) وجود دارد، که مبنای کار سنتز قرار گرفته و از آن مشتقات پنیسیلین ها مشتق میشود.

در اینجا قواعد سخت گیرانه برای شماره گذاری کمتر شده تا بدون دستکاری و با رعایت اصول آیوپاک، آسانتر صورت بگیرد.

در اینجا دو روش برای شماره گذاری ترکیب وجود دارد:

در روش اول، شماره ی 1 به گروه thio یا همان سولفور تعلق میگیرد. دلیل 6 بودن گروه NH₂ در ساختار 6-APA، شماره ی آن در ترکیب است، که در chemical abstract شماره گذاری شده است.

در روش دوم،‌ در USP (فارماکوپه ی آمریکا) شماره گذاری از ازت شروع شده است.

با این حال اتم های شماره ی 5 و 6 و 7 نسبت به نام گذاری قبل، عددی که با آن شماره گذاری می شوند تغییر نخواهد کرد.موقعیت 6 و 7 در تمام منابع یکی می باشد و نباید اشتباه بشود.

یعنی یا سولفور یا ازت شماره ی 1 می گیرند، اما این تغییر باعث تفاوتی برروی اتم های 6 و 7 نمی شود.

ترکیب 6-APA (6 آمینو پنی سیلانیک اسید) پیش درآمد ترکیبات semi synthetic پنی سیلین ها (ترکیبات نیمه صناعی پنی سیلین ها)است.

وقتی از محیط کشت پنی سیلین را استخراج می کنند، بعد از خوراندن مواد اولیه به محیط کشت می توانند این ماده را به دست آورند. ترکیباتی که در ساختار پنی سیلین G و پنی سیلین های متداول می توان پیدا کرد، 3 بخش سرینی، والینی وگروه آلفا آمینو آدیپوییک اسید است.

چون گروه سرین و والین درگیر است، احتمال هست که ترکیبات با خاصیت پنی سیلینی پپتیدی سنتز بشود

پنی سیلین صناعی سخت به دست می آید چون که در وضعیت total synthesis باید حالت حلقه را فراهم کرد و هم چنین کربن های نامتقارن (کایرال) را در وضعیت خاصی قرار بدهیم.

همه پنی سیلین ها دارای ساختمان عمومی بتالاکتام_تیازولیدین (یک بی سیکلو هپتان) با 3 مرکز فعال نوری هستند. مولکول در موقعیت 3 و 5 و 6 دارای کایرالیته است. (بر مبنای شماره گذاری نوع اول) در چنین مولکولی که 3 تا کربن کایرال داریم، احتمال وجود انانتیومر ها 8=2³ تا می باشد؛

اما ما یک انانتیومر 3S ,5R ,6R را به عنوان داروی بیولوژیک اثرگذار می خواهیم به خاطر همین است که سنتز آن از نظر اقتصادی به صرفه نیست.

اما با استخراج آن از محیط کشت میتوان به راحتی همان انانتیومر مورد نظر را که قارچ تولید کرده است به دست آورد.

در این ترکیبات،7 ضلعی بای سایکلو هپتان یا همان 6-آمینو پنی سیلانیک اسید را داریم که برای نام گذاری از آن استفاده می کنیم.

یک نام گذاری متداول و یک نام گذاری کامل شیمیایی داریم.

از مبحث نام گذاری 2 جور سوال می شود. گاهی می گویند نام گذاری کنید که در این صورت می‌توان از پنی سیلانیک اسید استفاده کرد، اما اگر بگویند نام گذاری کامل شیمیایی کنید، باید با روش آیوپاک نام گذاری کرد. مثلا برای نام گداری ترکیب بالا میتوان گفت:

 6-آمینو 2و2-دی متیل 1-تایا4-آزا بای سیکلو هپتان 7-اون 3-کربوکسیلیک اسید
این نام در واقع نام آیوپاک همان پنی سیلانیک اسید است.

اگر بخواهیم تعداد اتم ها را هم لحاظ کنیم از کروشه استفاده می‌کنیم و به روش زیر نام گذاری می کنیم:

1-Thia-4aza [3.2.0] bicyclo heptane              از کروشه و اعداد آن سوال نمی شود.

اساس کار نام گذاری‌مان بر پایه همان بای ساکلو هپتان است. اما برای نام گذاری کامل شیمیایی قبل از آن باید استخلاف ها را بگوییم و به روش زیر نام گذاری کنیم:

 6-آمینو2و2-دی متیل7 -اکسو 1-تایا 4-آزا بای ساکلو هپتان 3-کربوکسیلیک اسید

می‌توان گفت از قسمت 2و2 دی متیل به بعد همان پنی سیلانیک اسید است و ترکیب را به صورت 6-آمینو پنی سیلانیک یا همان 6-APA نام‌گذاری کرد.

حالا اگر به ازت شماره 1 بدهیم ترکیب به صورت زیر نام گذاری می شود:

 6-آمینو 3و3 دی متیل 7-اکسو 1-آزا 4-تایا بای سیکلو هپتان 2-کربوکسیلیک اسید

متداول‌ترین پنی سیلین، پنی سیلین G است که نام دیگر آن بنزیل پنی سیلین است. 

تفاوت این ترکیب و ترکیبات مشابه R ای است که روی ازت شماره ۶ قرار  دارد و به C=O متصل است.

محل اتصال Acylamino side chain نام دارد، مثلا در پنی سیلین G،  به جای R، بنزیل را داریم.

در پنی سیلین V, فنوکسی متیل را به جای R داریم که به آن فنوکسی متیل پنی سیلین هم میگویند.

نتیجه می‌گیریم که نام گذاری ژنریک پنی‌سیلین به صورت R-Penicillin است، یعنی در ترکیبات کلاسیک پنی سیلین از جمله بتالاکتام ها با تغییر R پنی سیلین های مختلف تولید می‌شود.

اگر روی CH2 ای که روی بنزیل پنی‌سیلین قرار دارد آمین بگذاریم، آمپی‌سیلین به دست می‌آوریم که در آن  R, آلفا آمینو‌بنزیل‌ پنی‌سیلین است. 

اگر روی آمپی‌سیلین یک گروه OH در موقعیت پارا قرار دهیم، آموکسی‌سیلین به دست می آید. پس این تغییرات روی Acyl Side Chain یا همان R انجام میگیرد.

ساختار آموکسی سیلین

حلقه ی ثابت در ترکیبات بالا (چه بدون در نظر گرفتن آمین چه با در نظر گرفتن آن)، قسمت فارماکوفور ترکیبات کلاسیک بتالاکتامی را برای ما می‌سازد، حال اگر فارماکوفور کوچکتر یا غیر کلاسیک را بخواهیم، از قسمت هایی استفاده می‌کنیم که بدون این ساختار کلاسیک هم تاثیر پنی‌سیلینی دارند.

مانند ۳-آمینو‌ واکتالیک اسید یا همان آزاتیدینیون که گروه کربوکسیلیک اسید دارد و به عنوان کوچک ترین گروه فارماکوفوری این ترکیبات است. ( “آزاتینیدون” که با CH2COOH به عنوان ترکیب غیر کلاسیک پنی سیلینی تجلی‌ پیدا می‌کند) که این آمینو قسمت اصلی است.

حداقل گروه فارماکوفوری برای ترکیبات کلاسیک و غیر کلاسیک را بگویید: ترکیبات فاقد تیازودینی و دارای حلقه آزاتیدینونی یعنی این حلقه:

 

 

پس این ترکیبات دارای اناتیومری اند و گروه فارماکوفوری دارند. و همه دارای پایه پنی سیلانیک هستند و تغییرات روی acyl side chain و به طور اخص روی R اعمال می شود که بتوان پنی سیلین ها را به صورت متفاوت از یکدیگر سنتز کرد.

   

 پایه ثابت پنی سیلین ها

پنی سیلین های مختلف در محیط کشت توسط بیوسنتز قارچ به دست می آید اما برای اینکه در محیط کشت بتوانیم به ۶-آمینو‌ پنی سیلانیک اسید برسیم که ترکیب پایه برای ساخت پنی‌سیلین‌هاست نیازمند آنزیم های آسیلاز و آمیداز هستیم، که نقش cleavage کننده (شکافتن) دارند.

این عمل از طریق شیمیایی نیز به واسطه meerwein’s salt  امکان پذیر شده است. نحوه برش سنتتیک آن به وسیله تری اکسنیوم است.

 

اتر CH3 –O—CH3 است و تری اکسنیوم یک CH3 بیشتر دارد در واقع CH2CH3—O—CH3 است و در این صورت است که مولکول تری اکسنیوم می‌تواند تحت تاثیر ترکیب اکسیژنه قرار بگیرد و سپس اتر خارج شده و ترکیب مربوط به گروه آمینو آزاد شود.
مرور: میروین سالت یکی از روش هایی است که از مبنای تری اکسنیوم گرفته می­شود و در روش دیگر از آنزیم های برش دهنده آسیلاز برای ساخت پنی سیلین استفاده می­شود.

چالش پنی سیلین : اکثر پنی سیلین ها غیر خوراکی هستند و حداقل میتوان گفت بنزیل پنی سیلین یا pen.G غیر خوراکی است. در بین پنی‌سیلین‌های طبیعی و استخراج شده تنها فنوکسی متیل پنی سیلین (پنی سیلین(V قابل مصرف به فرم خوراکی است.

تکمیل مبحث نام گذاری:

در ترکیباتی مثل بنزیل پنی سیلین لازم است که در کربن شماره 6 دقت بیشتری به کار ببریم و به جای آمینو باید 6 (...........) بگذاریم.

مثال:  بنزیل پنی سیلین: 6 (فنیل استامیدو) پنی سیلانیک اسید

فنوکسی متیل پنی سیلین: 6 (فنوکسی استامیدو) پنی سیلانیک اسید

آمپی سیلین: آلفا آمینو بنزیل پنی سیلین یا 6 (آلفا آمینو فنیل استامیدو) پنی‌سیلانیک اسید

 

اکساسیلین جزو پنی سیلین های کلاسیک است و مشابه آن کلوکساسیلین است که در موقعیت ارتو خود کلر دارد.

شبیه آن دایکلوکساسیلین که در هر دو موقعیت ارتو دارای کلر است که این استخلاف ها در قسمت آروماتیک اند و کاملا با قبلی ها متفاوت اند.

در اکساسیلین ابتدا شماره گذاری حلقه آروماتیک ایزوکسازولو را انجام می‌د­هیم.

اکسا سیلین : 6  (3فنیل 5 متیل ایزوکسازولو 4 ایل کربونیل آمیدو) پنی سیلانیک اسید (شکل روبه‌رو)

همانطور که مشاهده می­شود در بخش R این ترکیبات تغییرات زیادی نسبت به بنزیل پنی سیلین مشاهده می­شود و راهبرد های جدیدی را جهت سنتز دارو به وجود آورده است.

همین تغییرات در غیرکلاسیک ها نیز مشاهده می­شود.

 اعم از اینکه حلقه مونوباکتام باشد یعنی بخش 3 آمینو مونو باکتامیک اسید که به عنوان بخش فارماکوفوری معرفی شد را داشته باشد یا حتی در هترو اتم‌ها نیز تغییرداده شده باشد.  مثلا اگر به جای سولفور اکسیژن قرار داده شود، ترکیبات غیرکلاسیک اکساپنام (چون حلقه پنام دارد) به وجود می آید که دارای کلاوولانیک اسید است که در آموکسی کلاو استفاده می‌شود.اگر به جای سولفور، کربن قرار دهیم ترکیبات متنوع به نام کارباپنام ها یا کارپنم ها ایجاد می­شود که همگی غیر کلاسیک بوده و در آن ها حلقه آزاتیدونی و گروه کربوکسیلیک اسید حفظ شده است.

پس مونوباکتام ها، اکساپنام ها، کارباپنام ها و کارباپنم ها همگی ترکیبات غیر کلاسیک اند که در تمام آن ها گروه آزاتیدینونی و گروه کربوکسیلیک اسید موجود است اما هترو اتم سولفور به ایزواستر خود، یعنی اکسیژن، یا مثلا به کربن تبدیل شده است.