بوسولفان

جزو ترکیبات جدید است و مشابه نیتروژن موستاردها است.  
زنجیره 4 کربنی با 2 گروه ترک شونده دارند و از دسته ی سولفونیک اسید ها هستند (استر سولفونیک اسید اند).
synthetic اند و در درمان سرطان استفاده می شوند. ایجاد کراس لینک های بین رشته ای می کنند. طول زنجیره ی آن ها نباید خیلی کوتاه یا بلند باشد چون اثر خود را نمی تواند به خوبی بگذارد و زنجیره ی 4 کربنی بهتر است.
نیتروژن ناحیه 7 گوانین حمله به کربن می کند (در سولفونیک اسید ها واکنش نوکلئوفیلی روی سولفور و فسفر انجام نمی شود بلکه روی کربن کناری انجام می شود).
 نیتروژن مثبت شده و دوباره یک گوانین دیگر حمله ی بعدی را انجام می دهد و ترک شونده را بیرون می اندازد و کراس لینک بین رشته ای انجام می شود که جزو کراس لینک های مهم است؛ زیرا فاصله ای فقط به اندازه ی 4 کربن ایجاد می کند و خیلی توسط آنزیم ها قابل شناسایی نیست.

عوامل ضد سرطان (آلکیله کننده ها)

عوامل آلکیله کننده
mustard ها جزء اولین آلکیله کننده هایی بودند که شناسایی شدند و در شیمی درمانی مورد استفاده قرار گرفتند.

ترکیبی مثل مکلوراتامین، ترکیبی است که با DNA وارد واکنش می شود؛ در واقع با NH₂ ناحیه 2 و نیتروژن ناحیه 7 گوانین واکنش می دهند.

در پورین ها نیتروژن ناحیه 7 فعال است؛ اما در گوانین، هم N ناحیه 2 و هم N ناحیه 7، فعال است.

شکل 1: نیتروژن ها ی نوکلئوفیل در گوانین
ترکیبات آلکیله کننده، ترکیباتی الکتروفیل هستند (با داشتن گروه های الکتروفیل) که می توانند با نوکلئوفیل های داخل بدن واکنش دهند.
نیتروژن 2 و 7 در گوانین جزء نوکلئوفیل هایی است که می تواند با این ترکیبات الکتروفیل وارد واکنش شود.
عوامل الکتروفیل (آلکیله کننده ها)، یا دارای بخش های مثبت هستند یا بخش هایی دارند که می تواند با نوکلئوفیل ها واکنش دهد و در مراحل Replication و transcription می توانند دخالت کنند و مانع این عمل شوند.

اما مشکلی که وجود دارد آن است که در سطح بسیاری از پروتئین های بدن نیز عوامل نوکلئوفیلی مثل SH و OH وجود دارد که می توانند با عوامل آلکیله کننده واکنش دهند که این مشکل جزء عوارض جانبی این ترکیبات محسوب می شود. عوامل نوکلئوفیل در داخل DNA میتوانند ایجاد cross link های intrastrand (درون رشته ای) و interstrand (برون رشته ای) کنند.

شکل2: cross link درون رشته ای سمت راست و برون رشته  ای سمت چپ

شکل3: آلکیلاسیون DNA توسط chlormethine (یک نیتروژن موستارد)، نوعی cross link برون رشته ای (interstrand)
پس می توان ۲ نوع کراس لینک ایجاد کرد.
آلکیلاسیون ایجاد میس کد می کند یعنی نحوه قرار گرفتن باز ها با روند طبیعی متفاوت است.
برای مثال اگر قرار است یک ترکیب به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی عمل کند، به عنوان گیرنده عمل می کند فلذا نحوه اتصال بازها تغییر می کند که موجب حالت میس کد می شود.
کراس لینک ۲ نوع است: یک نوع به صورت اگر ۲ عامل نوکلئوتید روی یک رشته قرار بگیرد و عامل آکلیله کننده متصل به ۲ نوکلئوتید در یک رشته DNA شود،Intrastrand crosslinking رخ میدهد که یک نوع تداخلی است که دارو می‌تواند ایجاد بکند.

نوع دیگر به این صورت است که روی ۲ رشته با فاصله مشخص باشند و Alkylating Agent که دارای گروه های متعدد ترک شونده هستند و حداقل باید ۲ گروه ترک شونده داشته باشند تا بتوانند Cross-link را ایجاد کنند و پیوندی که ایجاد می شود بین ۲ رشته مختلف ایجاد می شود.

بین این ۲ نوع تداخلی که ماده آلکیله کننده ایجاد می کند، تداخل بین دو رشته موثرتر است یعنی مانع این می شود که ۲ رشته از هم باز شوند. به علاوه اینکه حجم گروه آلکیله کننده نیز مهم است و اگر حجیم باشد، آنزیم هایی که این گروه ها را شناسایی می کنند راحت تر گروه های حجیم را شناسایی می کنند ولی اگر کوچک باشند به راحتی شناسایی نمی شوند.
پس interstarnd crosslink ها بهتر از instrastrand crosslink ها هستند و به طور موثری در سرطان مورد استفاده قرار می گیرند.

قسمت های نوکلئوفیلیک در نوکلئوئیک اسید ها:
در آدنین ۲ نیتروژن گروه نوکلئوفیل هستند و هرکدام یک جفت الکترون آزاد دارند که دخالتی در سیستم آروماتیک حلقه ندارند و به طور آزاد می توانند به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل بکنند.
در گوانین نیتروژن شماره ۷ و نیتروژن NH2 و در سایتوزین نیتروژن NH2 به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل می‌کنند.

Miscode: در حالت طبیعی سیتوزین در مقابل گوانین قرار می گیرد و ۳ نوع پیوند هیدروژن بین آنها برقرار می شود. گوانین به عنوان گیرنده و NH2 سایتوزین به عنوان دهنده عمل میکند و گوانین ۲ بار به عنوان Donor و یکبار به عنوان Acceptor عمل می کند.

 

 

شیمی درمانی

 در بعضی از سرطان های خاص استفاده می شود. (که بعضاً می‌تواند برای درمان سرطان کافی نیز باشد. )

- قبل از جراحی برای کاهش دادن اندازه تومور برای جراحی آسان تر می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.
- گاهی بعد از جراحی برای از بین بردن متاستازها می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.            
- گاهی به شکل مکمل با دیگر روش ها مورد استفاده قرار می گیرد.

برای درمان تومور های بزرگتر از شیمی درمانی کم تر استفاده می‌شود؛ زیرا:

در تومورهای بزرگ، به دلیل خونرسانی کم به مرکز تومور، در نواحی مرکزی تومور شرایط هایپوکسی داریم و شیمی درمانی کارآمد نیست؛

مگر آن که از شیمی درمانی متعدد استفاده شود تا دسترسی به مرکز تومورهای بزرگتر که قبل از این ممکن نبود، ممکن شود.

البته ترکیباتی وجود دارند که در شرایط هایپوکسی فعال می شوند که آن ها در درمان این تومورهای بزرگ قابل استفاده و مفید خواهند بود.

با شیمی درمانی هم سلول های نرمال و هم سلول های سرطانی از بین می روند؛ از این رو، از پیشتازهایی استفاده می‌کنند که این پیشتازها توسط سلول های سرطانی بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند. (از این پیشتازها به عنوان دارو استفاده می شود. )

دلیل شیمی درمانی: سلول های سرطانی، رشد بیشتر، خونرسانی بیشتر و میزان نیازشان نسبت به عوامل مختلف بیشتر است در نتیجه رشد سریعتری دارند و مرگ و میر بیشتری هم نسبت به سلول های عادی و سالم دارند.

·         با شیمی درمانی متعدد، ریختن موی سر، تهوع و استفراغ با اثر بر دستگاه گوارش، تضعیف سیستم ایمنی بدن و تضعیف سلول های مغز استخوان را داریم که البته این عوارض و سلول های سرطانی اگر به درستی و کاملاً نابود نشوند، هر دو مورد برگشت پذیر هستند.

پس می توان گفت که سلول های سرطانی تا زمانی که کم هستند، دارو می تواند آن ها را غیر برگشت ناپذیر و نابود کند؛

چون در صورت زیاد بودن سلول های سرطانی، با دادن دارو، مقدارشان کم می شود ولی همان تعداد باقیمانده می تواند برگشت پذیر بودن سلول های سرطانی و ازدیاد آن ها را سبب شوند. در نتیجه سرطان قبل از متاستاز دادن باید شناسایی شود.

درمان سرطان بیضه با سیس پلاتین ← میزان rate زنده ماندن بیشتر می شود، در مورد بیماری هوچکین و خیلی از سرطان های خون قابل درمان هستند و می توانند بهبود یابند.

سرطان کبد و سرطان پانکراس به درمان سخت جواب می دهند.

درمان سرطان

1.      روش جراحی

2.      درمان ایمونولوژیک

3.      استفاده از ترکیبات شیمیایی

4.      روش اشعه درمانی(Radiotherapy)

بسته به نوع و حجم سرطان، stage بیماری، از یکی از این روش ها یا به صورت تلفیقی از آنها استفاده می شود.

داروهای ضد سرطان

تاریخچه
موستاردها به عنوان اولین دسته از ترکیبات ضد سرطان شناخته شدند که در جنگ جهانی اول به عنوان گازهای شیمیایی استفاده شدند. دیده شد که افرادی که به این گازها آلوده شده بودند، یک نوع مهار تشکیل مغز استخوان در آن ها دیده می شود در نتیجه به عنوان ترکیبات سایتوتوکسیک استفاده شدند و پیشنهاد استفاده از این ترکیبات در افراد مبتلا به لوسمی داده شد و مطالعات گسترده‌ای روی این ترکیبات آغاز شد. در ۱۹۴۲ برای اولین بار از این ترکیبات در درمان سرطان استفاده شد که در واقع شروع شیمی‌درمانی سرطان بود.

پروتئین کیناز ها

عوامل متعددی باعث ایجاد سرطان می شوند.

مثلا تولید بیش از اندازه یا فعالیت زیاد پروتیین کینازها میتواند باعث سرطان شود.

پروتئین کینازها در تکثیر سلولی زیاد مورد استفاده قرار می گیرند، می توانند پروتیین های دیگر را فسفریله کنند.

پروتیین کینازها دسته های مختلف دارند و به تعداد زیاد در سلول ها وجود دارند.

محل عمده فعالیت آن ها در سیتوپلاسم است.

Taxanes

Taxanes: ترکیبای طبیعی هستند که در درمان سرطان سینه و تخمدان استفاده میشوند.
 Paclitaxel) Taxol) از پوست درخت Taxus brevefolia استخراج می‌شود. به جهت آسیبی که استخراج این ترکیب به محیط زیست می‌زند محققین به دنبال گیاهان دیگر برای ترکیبات مشابه رفتند. Docetaxel) Taxotere) ترکیبی نیمه سنتتیک است که اثرات مشابه تاکسول دارد و از برگ گیاه Taxus baccata به دست می آید.

Taxane ها به اتصال به توبولین موجب مهار دپلیمریزاسیون میشوند و اجازه جدا شدن توبولین ها را از انتهای میکروتوبول نمیدهد. این اتفاق موجب از کار افتادن میکروتوبول میشود و سلول وارد آپوپتوز میشود.

عوارض: تضعیف مغز استخوان، خونریزی، آنمی، ریزش مو، بی حسی دست و پا، درد در محل اتصالات اندام ها. تاکسول عوارض قلبی نیز دارد و HR را کاهش میدهد. تغییرات در پوست و ناخن.

استفاده: تاکسول (سرطان تخمدان، سرطان سینه، برخی سرطان های ریه) docetaxel (سرطان های تاکسول، سرطان پروستات، افرادی که قبلا از آنتراسایکلین ها جواب نگرفته اند، سرطان پیش رفته گوارشی، سرطان سر و گردن).

در بعضی از سرطان های سینه هم مجوز استفاده از این ترکیب را نداده اند.
ترکیب Docetaxel نیز در سرطان های گفته شده و هم چنین در سرطان پروستات قابل استفاده است.
در درمان سرطان سینه پیشرفته افرادی که قبلا از آنتراسایکلین ها استفاده کرده اند و جواب نگرفته اند، میتوان از Docetaxel  استفاده کرد.
همینطور در نوع خاصی از سرطان پروستات که معمولا مقاوم باشد میتوان از Docetaxel استفاده کرد و به همراه داروهای دیگر از دسته ی آنتراسایکلین ها و  alkylating agent ها میتوان این ترکیب را مورد استفاده قرار داد.
 در سرطان های پیشرفته ی گوارشی و سرطان سر و گردن هم این ترکیب مورد استفاده قرار میگیرد.

Podophyllotoxin

دسته دیگر دارو­های آنتی­ تومور- آنتی­بیوتیک­ها Podophyllotoxin ها هستند.

podophylloyoxin
این ترکیبات طبیعی بوده و از گیاهان استخراج می­شوند. این ترکیبات بصورت lignin ها هستند؛

یعنی داری گروه­های هیدروکسی، پلی­هیدروکسی یا بصورت هیدروکسی فنولی یا اتر هستند.
این داروها دارای بخش­های نیمه مسطح هستند که می­توانند در قسمت بین بازهای DNA بصورت intercalate قرار بگیرد و در دو داروی بعدی، قسمت­های قندی می­توانند وارد شیار باریک بشوند و به علت وجود گروه­های هیدروکسی، می­توانند با بازهای موجود در کف شیار باریک، انواع پیوند­های هیدروژنی را ایجاد کنند.

آنتراسایکلین ها

ترکیبات چندحلقه‌ای (متفاوت از تتراسایکلینها)
داراری قسمت های قندی
معمولا داراری ۴ حلقه که ۳ حلقه به صورت آنتراکینون (حلقه‌ی مسطح) است و حلقه‌ی کناری (حلقه‌ی D) که به صورت اشباع نشده ‌است (حلقه سمت راست در ترکیب های زیر).

در قسمت قندی ، گروه هیدروکسی می‌تواند پایین یا بالا قرار بگیرد.در قسمت انتهایی ترکیب،R  می‌تواند OH یا H باشد.  

انواع ترکیبات این دسته: daunorubicin (DNR)  epirubicin(EPI), Doxorubicin(DOX),  Idrabicin (IDA)
مهمترین کاربرد این ترکیبات در سالید تومورها می‌باشد.
در لنفوم ها، کارپوسیس سارکوما مورد استفاده قرار می‌گیرند.
سالید تومورها بسیار مهم هستند زیرا چندین مرحله شیمی‌درمانی نیاز دارد.

سیس پلاتین

 دارای ساختار ساده­ای است و به عنوان یک پرودراگ عمل می­کند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمت­هایی از سلول که کمبود کلر دارد این ترکیب می­تواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار می­گیرد و با ایجاد قسمت­های مثبت موجب وارد شدن آن به DNA می­شود. در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در ادامه ملکول DNA به جای آب به پلاتین متصل می شود.

معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.

اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.