سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها نقش‌های متفاوتی دارند و در بروز پاسخ ایمنی اهمیت بسیاری دارند. بدون وجود ارتباط بین سلول‌ها در هر سطحی، بروز پاسخ ایمنی اصلا ممکن نیست و سایتوکاین‌ها ایجاد ارتباط بین سلول‌ها را در ایجاد پاسخ ایمنی به عهده دارند.

سایتوکاین‌ها شامل صدها مولکول‌ پروتئینی یا گلیکوپروتئینی کوچک با نقشی مشابه هورمون‌ها (برقراری ارتباط بین سلول‌ها) ولی غالبا با اثر موضعی‌هستند.

 

فاکتورهای رشد را گاهی در گروه سایتوکاین‌ها قرار می‌دهند ولی تفاوت‌هایی دارند مثلا GFها به‌طور پیوسته تولید می‌شوند ولی سایتوکاین‌ها تولیدشان وابسته به تحریک و تنظیم شده است.

 انواع سایتوکاین‌ها:

ü       اینترلوکین‌ها (IL): از شماره 1 تا 39 نام‌گذاری شده‌اند که هر کدام روی یک نوع سلول اثر می‌کنند و اثری مشابه را باعث می‌شوند.

در قدیم تصور بر این بود که این مواد صرفا از لوکوسیت‌ها ترشح شده و روی لوکوسیت‌ها اثر می‌گذارند ولی امروزه مشخص شده است که از سلول‌های دیگر هم ترشح می‌شوند و سبب ایجاد اثر مشخصی روی انواع سلول‌ها می‌شوند.

ü       اینترفرون‌ها: از کلمه interference به معنای مداخله و ممانعت گرفته شده زیرا در ابتدا متوجه اثر ممانعتی آن‌ها بر رشد ویروس‌ها شدند.

۳ تیپ مختلف از آن‌ها شناخته شده است:

تیپ 1: اینتفرون‌های آلفا و بتا – عمدتاً خاصیت ضد ویروسی دارند.

تیپ 2: اینتفرون‌های گاما – نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی اختصاصی دارند.

تیپ 3: بعضاً خواص ضد ویروسی دارند.

 

ü       TNF super family: Tumor necrosis factor/عامل نکروزدهنده تومور

 TNF آلفا اولین مولکولی بود که شناخته شد و امروزه بیش از 20 نوع از آن‌ها شناخته شده‌اند.

اعضای این خانواده دو نقش متضاد دارند که این تفاوت عمدتاً به دلیل رسپتورهای متفاوت آن‌هاست:

2.  باعث مرگ سلولی (آپوپتوزیس و نکروزیس)

1. حیات بخش سلولی

ü       کموکاین‌ها: سایتوکاین‌های موثر در chemotaxis به معنای حرکت جهت‌دار سلول‌ها در جهت یک ماده‌ی شیمیایی هستند و مهاجرت سلول‌ها (که امری ضروری است) در پاسخ ایمنی تحت تاثیر این مولکول‌ها می‌باشد.

مثال: اگر عفونتی در نقطه‌ای از بدن ایجاد شود، نوتروفیل‌ها از مغز استخوان باید به ناحیه عفونی مهاجرت کنند.

یا در پاسخ‌های ایمنی اختصاصیAPCها (مهم‌ترین آن‌ها Dendritic cells هستند که به آن‌ها professional antigen presenting cells گفته می‌شود.) باید در اعضای لنفاوی ثانویه آنتی ژن‌ها را به T-cellها عرضه کنند که T-cellها تکثیر و تمایز پیدا کنند و ایمنی اختصاصی شکل بگیرد. دندریتیک سل‌ها در همه جای بدن در بافت‌ها حضور دارند و آنتی‌ژن‌ها را در هرجای بدن uptake می‌کنند و باید به اعضای لنفاوی ثانویه مهاجرت کنند و در اثر کموکاین‌هایی که مدام از این اعضا تولید می‌شوند، دندریتیک سل‌هایی که رسپتور این کموکاین‌ها را در اثر برخورد با آنتی‌ژن ) (APC به دست آورده اند، به سمت اعضای لنفاوی مهاجرت می‌کنند.

·          پاسخ‌های ایمنی اختصاصی یعنی تکثیرT-cellsوB-cells فقط در اعضا لنفاوی ثانویه اتفاق می‌افتد.

ü       Adipokines: از طریق بافت چربی تولید می‌شوند و در متابولیسم و در بیماری‌های مختلف (دیابت، atherosclerosis، فشارخون) نقش دارند.

ü       Others: مثل TGFبتا که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارد و جز هیچ‌یک از گروه‌های بالا نیست.

 

ویژگی سایتوکاین‌ها

1)       از جنس پروتئین یا گلیکوپروتئین با وزن مولکولی کم می‌باشند.

2)       شناخت رسپتورها و در نتیجه پیامد ویژه آن اهمیت بسیاری دارد.

3)       اتصال سایتوکاین‌ها به رسپتور در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژن در سلول دارنده رسپتور می‌شود.

 

اثرات سایتوکاین‌ها

ائوزینوفیل­ ها و ماستوسیت­ ها

داخل ائوزینوفیل­ها و ماستوسیت­ها گرانول­های سمی وجود دارد که اگر آزاد شوند موجب مرگ کرم­های انگلی می­شود. سلول­های ایمنی که دارای گرانول­های سمی در داخل خود هستند باید 2 تا Check point  را رد کنند.

ائوزینوفیل­ها برای آزاد کردن گرانول­های سمی خود نیاز به سایتوکاین دارند به اسم اینترلوکین 5 که توسط TH2 تولید می­شود، در این صورت ائوزینوفیل­ها دگرانوله می­شوند. این گرانول­ها دارای Helminth site هستند که برای کرم­ها می­تواند سمی باشد.

ماست سل­ها نیز درون خود دارای هیستامین هستند که موجب افزایش جریان خون در ناحیه می­شود و باعث می­شود تا B Cellهای بیشتری تولید شده تا IgE بیشتری تولید کنند و ائوزینوفیل بیشتری به کمک بیایند. ماست سل­ها اینترلوکین 4 نیز می­توانند ترشح کنند.

·     کرم یا در سطح مخاط وجود دارد مانند آسکاریس و یا گاهی در بافت­ها می­باشد (کرم احشائی) بسته به آن نقش ائوزینوفیل­ها و ماستوسیت­ها باهم تفاوت می­کنند.

در سال ۲۰۰۷ T-Cell هایی از بررسی بافت­های خودی در بیماری­های خود ایمنی چون MS (خود ایمنی سیستم عصبی) و روماتوئید آرتریت (بیماری خود ایمنی که مفاصل را هدف قرار می­دهند) شناخته شدند که با تعداد فراوان وجود داشتند و برای ایجاد آن­ها نیاز به معجون پیچیده سایتوکاینی بود.

این T-Cell ها به دلیل اینکه مشخص شد IL-17 را تولید می­کنند، T-Helper₁₇ نام گرفتند.

نکته: در گذشته به IL-17 که به عنوان سایتوکاینی با اثر آسیب بافتی شناخته شده بود، Orphan cytokine (سایتوکاین یتیم) گفته می­شد زیرا سلول تولید­کننده آن مشخص نبود که بعدها مشخص شد IL-17 توسط Th₁₇ ها تولید می­شوند.

سوال: Th₁₇ ها با نقش­های منفی شناخته شدند اما نقش­های مثبت آن­ها در بدن ما چیست؟

پاسخ: 1- عده­ای که بر روی عفونت­های قارچی مطالعه می­کردند متوجه شدند که افزودن IL-17 به نوتروفیل­ها باعث تجمع بیشتر نوتروفیل­ها در محل و بهبود عملکرد آن­ها می­شوند و می­دانیم IL-17 توسط Th₁₇ ها تولید می­شوند. (بهبود عملکرد نوتروفیل­ها از طریق ترشح IL-17)

2- سلول­های اپیتلیال نقاط مختلف بدن می­توانند «پپتید­های ضد­میکروبی یا Anti-Microbial Peptide (AMP)» تولید کنند. اما این سلول­ها به تنهایی در برابر میکروب­ها AMP کمی تولید می­کنند در صورتی که اگر پیغامی از Th₁₇ ها به این سلول­ها داده شود باعث تشدید تولید AMP از سلول­های اپیتلیال می­شود. (تحریک تولید پپتید های ضد میکروبی از سلول های اپیتلیال)

ازدیاد حساسیت (Hypersensitivity)

1)                  آبریزش بینی و مشکلات مختلف Hypersensitivity

2)                  ضایعات پوستی روی صورت و دست و پا

3)                  آنژیو ادم، تورم پلک ها و حلق و فارنژ

4)                  ضایعات پوستی بعد از خوردن غذا، خون ریزی دستگاه گوارش

5)                  سختی در تنفس (مشکلات تنفسی)

6)                   پتوز یا افتادگی پلک چپ

7)                  ضایعات تاولی در مخاطات و پوست و دهان

8)                  ضایعات متعدد در ارگان های مختلف، نارسایی کلیه، مشکلات قلبی، مشکلات مفاصل، ضایعات پروانه ای یا malar rash در گونه ها

9)                  اگزوفتالمی (بیرون زدگی چشم)

10)              مشکلات مفاصل و دِفرمیتی مفاصل

11)              ضایعات پوسته ریزی دهنده در کل بدن

MHC II compartment

در ماکروفاژها و سلولهای B انسان یک زیر گروه از اندوزومهای انتهایی غنی از MHC II به نام محفظه یا وزیکول MHC II یا MHCII compartment یا MIIC وجود دارد. این محفظه شامل آنزیم‌های تجزیه کننده پروتئین، MHC II و دو مولکول دخیل در بار گذاری پپتید در MHC II یعنی HLA-DM و زنجیره ثابت است.  HLA-DM ساختاری شبیه MHC دارد چون در ناحیه ی ژنی MHC کد می شود.

مسیر MHC کلاس 2

MHC II در رتیکولوم اندوپلاسمیک(ER) سنتز می‌شود. شیار MHC II در ER توسط پروتئین Ii (invariant chain) اشغال شده است(تا به پپتید‌های مربوط به پروتئین‌های سیتوزولی یا مسیر MHC نوع 1 متصل نشود). تا پپتیدی روی شیار قرار نگیرد،MHC خارج نمی‌شود.

زنجیره پروتئینی Ii(یک تترامر) باعث تحریک تاخوردگی و به هم پیوستن مولکول­های MHC II شده و آن­ها را به سمت اندوزوم‌های انتهایی می‌برد.

اختصاصی بودن پاسخ ایمنی

پاسخ Tcell ها اختصاصی است که مسئول این اختصاصی بودن T cell receptor سطح سلول است یعنی T cell receptor با هم متفاوت است و بنابراین هر پپتیدی را می­تواند با MHC  به طرز متفاوتی شناسایی کند. پس MHC  به پپتید‌های مختلفی وصل می­شود اما یک پپتید و MHC که به هم متصل اند را فقط یک نوع TCR خاص می­شناسد. یعنی اختصاصی بودن مربوط به TCR است و به  MHCربطی ندارد.

اختصاصی بودن پاسخ ایمنی

پاسخ Tcell ها اختصاصی است که مسئول این اختصاصی بودن T cell receptor سطح سلول است یعنی T cell receptor با هم متفاوت است و بنابراین هر پپتیدی را می­تواند با MHC  به طرز متفاوتی شناسایی کند. پس MHC  به پپتید‌های مختلفی وصل می­شود اما یک پپتید و MHC که به هم متصل اند را فقط یک نوع TCR خاص می­شناسد. یعنی اختصاصی بودن مربوط به TCR است و به  MHCربطی ندارد.

MHC کلاس 2

دو زنجیره دارد که به صورت غیر کووالانسی به هم متصل اند، α و β. بر خلاف MHC I هر دو زنجیره پلی‌مورفیسم هستند. هر دو زنجیره می‌توانند متفاوت باشند و در ناحیه MHC کد می‌شوند.  پپتید بین دومین α₁ و β₁ متصل می‌شود و بیشترین پلی­مورفیسم در α₁ و β₁ است. پلی‌مورفیسم در α₂ و β₂ کم است. (نه این که اصلا وجود نداشته باشد.)

در MHC II جایی که پپتید قرار می‌گیرد انتهایش باز است چون از دو زنجیره مختلف تشکیل شده است ولی در MHC I شیار برای یک زنجیر می‌باشد؛ بنابراین پپتید‌هایی که در این ناحیه قرار می‌گیرند خیلی کوتاه ترند (بین 8 تا 11 آمینواسید) ولی در MHC II جایگاه باز است و فضا بیشتر است و پپتید‌هایی با حدود 30 آمینو اسید یا بیشتر می‌توانند در این جایگاه قرار گیرند.

CD4 معمولا به β₂ (غیر پلی‌مورفیک) متصل می‌شود.

تعداد زیادی پپتید داریم. بنابراین اتصال پپتید به MHC ویژگی‌های بسیار متنوعی دارد. یعنی یک MHC می‌تواند به پپتید‌های مختلفی متصل شود.

MHC کلاس 1

دو تا زنجیره پلی‌پپتیدی دارد که به صورت غیر کووالانسی به هم متصل اند: زنجیره α و زنجیره 2-microglobulinβ. -microglobulinβ2 در تمام MHC‌های کلاس I مانند هم است و تفاوت در زنجیره α است. 2-microglobulin β در ناحیه MHC کد نمی‌شود.

زنجیره α مانند سایر پروتئین‌ها پیچ خوردگی‌هایی پیدا می‌کند و 3 دومین خارج سلولی ایجاد می‌کند. دومین α₁ و α₂ و α₃ (رشته را از سمت N-ترمینال نام گذاری می‌کنیم)

پپتید، بین شیاری که بین α₁ و α₂ به وجود آمده قرار می‌گیرد.

دومِین α₃ در تمام MHC I ثابت است و به CD8 متصل می‌شود.

برای این که MHC روی سطح سلول ظاهر شود باید حتما شیار توسط پپتید پر شده باشد.  برای ظاهر شدن MHC روی سطح سلول باید α₁ و α₂ (با این که در اتصال به آنتی ژن نقشی ندارند) و پپتید حضور داشته باشند.

روی هر سلول هسته دار 6 نوع MHC می‌تواند حضور داشته باشد؛ A و B و C از مادر و A و B و C از پدر.

MHC کلاس 1

MHC I روی تمام سلول‌های هسته دار وجود دارند. سه ژن  MHC I وجود دارد که سه کلاس اصلی مولکول‌های MHC I را کد می‌کند:

·       HLA-A

·       HLA-C

·       HLA-B 

سه ژن دیگر که پلی‌مرفیسم کمتری دارند هم MHC I را کد می‌کنند که اصلی نیستند و به آن‌ها E,F,G میگویند.