تاریخچۀ فارماکوگنوزی

اولین قدم برای شناخت یک مبحث جدید، مطالعۀ تاریخچه آن است. در ادامه تاریخچۀ فارماکوگنوزی را در دورههای مختلف بررسی میکنیم.

ما قبل تاریخ 

در واقع دورهای است که میدانیم وجود داشته است اما اطلاعات و مدارک زیادی از آن در دست نداریم. تنها اسناد این دوره کندهکاریها یا نقاشیها روی دیوارها و غارها ) cave paintings, rock arts ) است که اطلاعات دقیق یا عددی به ما نمیدهد، اما مدرکی است که نشان میدهد چیزی در آن زمان وجود داشته است. قدیمیترین غار نوشتهای که در رابطه با گیاهان دارویی وجود دارد، در جنوب آفریقاست که قدیمیترین تمدن بشری است. این نقاشی از گیاه Aloe ferox است )گیاه بومی منطقۀ جنوب آفریقا( که دارای گلهایی قرمز رنگ برخلاف گلهای زرد Aloe vera ا ست. در نقاشی، انسانی در حال کندن برگ این گیاه است که استفادهای درمانی از آن انجام دهد.

استنشاق واکسن از راه بینی

مدارک بسیار زیادی وجود دارد که نشان میدهد استنشاق واکسن از راه بینی در موش پاسخ ایمنی موکوزی را در بخش های مختلف تقویت می بخشد. مخصوصا اگر با ادجوانت های مختلفی ترکیب شده باشد.

اگرچه گاهی این موضوع که تمایز قائل شویم بین استنشاق واکسن از راه بینی و یا یک مسیر کانال مانند جهت ورود واکسن به شکل غیر مستقیم به ریه جانوران مشکل است.

وضعیت استنشاق پودر خشک در زمان حال

توسعه مفهومی افشانههای جدید یک دوره 15-10 ساله را در بر می‌گیرد. آنچه که چند سال پیش شروع شده است احتمالاً تا پنج سال آینده به دست بیماران نخواهد رسید. ادبیات امتیاز اختراعات وضعیت جاری را بخوبی نشان می‌دهند اما نمی‌توانند مشخص سازند کدام یک از طرح ها موفقیت‌آمیز خواهند بود؛ تنها چند مورد از اختراعات امتیازدار وارد بازار می‌شوند. بنابراین مرز بین گذشته و حال کمرنگ می باشد و برای حفظ پیوستگی مطالب دوره نزدیک به 1990 به بعد به عنوان حال در نظر گرفته می‌شود. در حال حاضر می‌توان حداقل پنج جریان اصلی توسعه استنشاق پودر خشک را شناسایی نمود که عبارتند از:

رهایش ایرسول‌های درمانی از 1956 تا 1986

رهایش اورسل‌های درمانی از 1956 تا 1986

دوره 1956 تا 1986 شاهد مدرنیزه‌سازی رهایش اورسل‌های درمانی و معرفی دسته‌ای از دستگاه‌های اورسل دارویی بود که امروزه نیز کاربرد فراوانی دارند. معرفی MDI در 1956 یکی از گشایش‌های مهم در حوزه درمان بیماری‌های تنفسی و بخصوص آسم بود. MDI اولین افشانهی بود که رهایش موثر دارو در ریه را بصورت سریع و آسان محقق می‌ساخت و از این رو به مهمترین سیستم رهایش برای درمان آسم تبدیل شد. دستگاه‌های افزونه‌ای برای بهبود راندمان MDI‌و غلبه بر چالش‌های ناشی از هماهنگ‌سازی بیمار معرفی گردند. در همان زمان که MDIها بر بازار آن دوران حاکم بودند، دو دستگاه مهم و جدید DPI نیز به بازار عرضه شدند و بینش‌های مهمی درباره تهیه فرمول‌های مناسب DPI بدست آمد. علاوه بر این معرفی آلبوترول یکی از گشایش‌های مهم در حوزه درمان‌ آسم قلمداد گردید. از بین داروهای مهمی که در آن دوران برای استنشاق معرفی شدند می‌توان به کرومولین سدیم(معروف به کروموگیلات سدیم) و استروئید و دیاپروپیونات بیکلومتازون اشاره کرد.

عوامل ضد سرطان (آلکیله کننده ها)

عوامل آلکیله کننده
mustard ها جزء اولین آلکیله کننده هایی بودند که شناسایی شدند و در شیمی درمانی مورد استفاده قرار گرفتند.

ترکیبی مثل مکلوراتامین، ترکیبی است که با DNA وارد واکنش می شود؛ در واقع با NH₂ ناحیه 2 و نیتروژن ناحیه 7 گوانین واکنش می دهند.

در پورین ها نیتروژن ناحیه 7 فعال است؛ اما در گوانین، هم N ناحیه 2 و هم N ناحیه 7، فعال است.

شکل 1: نیتروژن ها ی نوکلئوفیل در گوانین
ترکیبات آلکیله کننده، ترکیباتی الکتروفیل هستند (با داشتن گروه های الکتروفیل) که می توانند با نوکلئوفیل های داخل بدن واکنش دهند.
نیتروژن 2 و 7 در گوانین جزء نوکلئوفیل هایی است که می تواند با این ترکیبات الکتروفیل وارد واکنش شود.
عوامل الکتروفیل (آلکیله کننده ها)، یا دارای بخش های مثبت هستند یا بخش هایی دارند که می تواند با نوکلئوفیل ها واکنش دهد و در مراحل Replication و transcription می توانند دخالت کنند و مانع این عمل شوند.

اما مشکلی که وجود دارد آن است که در سطح بسیاری از پروتئین های بدن نیز عوامل نوکلئوفیلی مثل SH و OH وجود دارد که می توانند با عوامل آلکیله کننده واکنش دهند که این مشکل جزء عوارض جانبی این ترکیبات محسوب می شود. عوامل نوکلئوفیل در داخل DNA میتوانند ایجاد cross link های intrastrand (درون رشته ای) و interstrand (برون رشته ای) کنند.

شکل2: cross link درون رشته ای سمت راست و برون رشته  ای سمت چپ

شکل3: آلکیلاسیون DNA توسط chlormethine (یک نیتروژن موستارد)، نوعی cross link برون رشته ای (interstrand)
پس می توان ۲ نوع کراس لینک ایجاد کرد.
آلکیلاسیون ایجاد میس کد می کند یعنی نحوه قرار گرفتن باز ها با روند طبیعی متفاوت است.
برای مثال اگر قرار است یک ترکیب به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی عمل کند، به عنوان گیرنده عمل می کند فلذا نحوه اتصال بازها تغییر می کند که موجب حالت میس کد می شود.
کراس لینک ۲ نوع است: یک نوع به صورت اگر ۲ عامل نوکلئوتید روی یک رشته قرار بگیرد و عامل آکلیله کننده متصل به ۲ نوکلئوتید در یک رشته DNA شود،Intrastrand crosslinking رخ میدهد که یک نوع تداخلی است که دارو می‌تواند ایجاد بکند.

نوع دیگر به این صورت است که روی ۲ رشته با فاصله مشخص باشند و Alkylating Agent که دارای گروه های متعدد ترک شونده هستند و حداقل باید ۲ گروه ترک شونده داشته باشند تا بتوانند Cross-link را ایجاد کنند و پیوندی که ایجاد می شود بین ۲ رشته مختلف ایجاد می شود.

بین این ۲ نوع تداخلی که ماده آلکیله کننده ایجاد می کند، تداخل بین دو رشته موثرتر است یعنی مانع این می شود که ۲ رشته از هم باز شوند. به علاوه اینکه حجم گروه آلکیله کننده نیز مهم است و اگر حجیم باشد، آنزیم هایی که این گروه ها را شناسایی می کنند راحت تر گروه های حجیم را شناسایی می کنند ولی اگر کوچک باشند به راحتی شناسایی نمی شوند.
پس interstarnd crosslink ها بهتر از instrastrand crosslink ها هستند و به طور موثری در سرطان مورد استفاده قرار می گیرند.

قسمت های نوکلئوفیلیک در نوکلئوئیک اسید ها:
در آدنین ۲ نیتروژن گروه نوکلئوفیل هستند و هرکدام یک جفت الکترون آزاد دارند که دخالتی در سیستم آروماتیک حلقه ندارند و به طور آزاد می توانند به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل بکنند.
در گوانین نیتروژن شماره ۷ و نیتروژن NH2 و در سایتوزین نیتروژن NH2 به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل می‌کنند.

Miscode: در حالت طبیعی سیتوزین در مقابل گوانین قرار می گیرد و ۳ نوع پیوند هیدروژن بین آنها برقرار می شود. گوانین به عنوان گیرنده و NH2 سایتوزین به عنوان دهنده عمل میکند و گوانین ۲ بار به عنوان Donor و یکبار به عنوان Acceptor عمل می کند.

 

 

شیمی درمانی

 در بعضی از سرطان های خاص استفاده می شود. (که بعضاً می‌تواند برای درمان سرطان کافی نیز باشد. )

- قبل از جراحی برای کاهش دادن اندازه تومور برای جراحی آسان تر می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.
- گاهی بعد از جراحی برای از بین بردن متاستازها می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.            
- گاهی به شکل مکمل با دیگر روش ها مورد استفاده قرار می گیرد.

برای درمان تومور های بزرگتر از شیمی درمانی کم تر استفاده می‌شود؛ زیرا:

در تومورهای بزرگ، به دلیل خونرسانی کم به مرکز تومور، در نواحی مرکزی تومور شرایط هایپوکسی داریم و شیمی درمانی کارآمد نیست؛

مگر آن که از شیمی درمانی متعدد استفاده شود تا دسترسی به مرکز تومورهای بزرگتر که قبل از این ممکن نبود، ممکن شود.

البته ترکیباتی وجود دارند که در شرایط هایپوکسی فعال می شوند که آن ها در درمان این تومورهای بزرگ قابل استفاده و مفید خواهند بود.

با شیمی درمانی هم سلول های نرمال و هم سلول های سرطانی از بین می روند؛ از این رو، از پیشتازهایی استفاده می‌کنند که این پیشتازها توسط سلول های سرطانی بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند. (از این پیشتازها به عنوان دارو استفاده می شود. )

دلیل شیمی درمانی: سلول های سرطانی، رشد بیشتر، خونرسانی بیشتر و میزان نیازشان نسبت به عوامل مختلف بیشتر است در نتیجه رشد سریعتری دارند و مرگ و میر بیشتری هم نسبت به سلول های عادی و سالم دارند.

·         با شیمی درمانی متعدد، ریختن موی سر، تهوع و استفراغ با اثر بر دستگاه گوارش، تضعیف سیستم ایمنی بدن و تضعیف سلول های مغز استخوان را داریم که البته این عوارض و سلول های سرطانی اگر به درستی و کاملاً نابود نشوند، هر دو مورد برگشت پذیر هستند.

پس می توان گفت که سلول های سرطانی تا زمانی که کم هستند، دارو می تواند آن ها را غیر برگشت ناپذیر و نابود کند؛

چون در صورت زیاد بودن سلول های سرطانی، با دادن دارو، مقدارشان کم می شود ولی همان تعداد باقیمانده می تواند برگشت پذیر بودن سلول های سرطانی و ازدیاد آن ها را سبب شوند. در نتیجه سرطان قبل از متاستاز دادن باید شناسایی شود.

درمان سرطان بیضه با سیس پلاتین ← میزان rate زنده ماندن بیشتر می شود، در مورد بیماری هوچکین و خیلی از سرطان های خون قابل درمان هستند و می توانند بهبود یابند.

سرطان کبد و سرطان پانکراس به درمان سخت جواب می دهند.

درمان سرطان

1.      روش جراحی

2.      درمان ایمونولوژیک

3.      استفاده از ترکیبات شیمیایی

4.      روش اشعه درمانی(Radiotherapy)

بسته به نوع و حجم سرطان، stage بیماری، از یکی از این روش ها یا به صورت تلفیقی از آنها استفاده می شود.

عوامل ایجاد کننده ی سرطان

1.      موتاسیون
در سلول های بدن ما همواره موتاسیون رخ می دهد اما عواملی در بدن وجود دارند که این موتاسیون ها را اصلاح می کنند. اما گاهی موتاسیون های متعدد و با سرعت بالا می توانند در روند سرطانی شدن مؤثر باشند.

2.      تغییر بیان ژن

برای سرطانی شدن، تنها موتاسیون کافی نیست؛ در واقع وجود هم initiation و هم promotion مؤثر است. (این دو باید در کنار هم باشند.)

موتاسیون های اولیه به عنوان initiator عمل می کنند و باعث شروع می شوند و فاز promotion وقتی روی می دهد که این سلول های موتاسیون یافته با موادی دیگر برخورد می کنند و این روند را ادامه می دهند و باعث ارتقای تومور خوش خیم به مراحل بدخیم شده و یا باعث ارتقای تومور بدخیم به حالت جداشونده و متاستاز می شوند.  

معمولاً initiator ها در دوز کم ایجاد سرطان نمی کنند بلکه ایجاد موتاسیون می کنند که هرچه موتاسیون‌ها بمانند این شانس وجود دارد که موتاسیون اصلاح شود.        
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوان
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوان
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوانTPA و بسیاری از ارگانوکلرها ها را که به عنوان promotor هستند (برای ایجاد فاز promotion) نام برد.

3.      عوامل شیمیایی
·                   بنزآلکیلن که ترکیب موجود در ماده ی پاک کنندهء دودکش است و توسط CYP450 روی آن متابولیسمی صورت می گیرد و باعث سرطان اسکروتوم می شود. در واقع ابتدا توسط P450، اپوکسیده شده و بعد در ناحیه ای دیگر هم اپوکسیده می شود. سپس توسط گوانیدین از سمت N2 گوانیدین مورد حمله قرار می گیرد و پیوند کووالانس ایجاد می شود که به آسانی قابل شناسایی نیست و همین باعث اصلاح نشدن و به تبع، ایجاد سرطان خواهد شد.

·         بتانفتیل آمین ها ( در رنگ سازی استفاده می شود ← ایجاد سرطان مثانه )
·         آزبست ( که برای عایق سازی استفاده می شود ← ایجاد سرطان ریه )
·         تابش های یونیزان بخصوص آنهایی که از مواد رادیواکتیو ساطع می شود و بخصوص برای افرادی که در معدن کار می‌کنند ← ایجاد انواع سرطانها.
·         ترکیبات پلی آروماتیک و هیدروکربن ها ← ایجاد سرطان پوست و ریه. ( این ترکیبات حاصل احتراق اند )
·         تابش UV ( چه آنهایی که از تابش مستقیم نور خورشید و چه کسانی که از حمام آفتاب استفاده می کنند ) ← ایجاد سرطان پوست.
·         آفلاتوکسین، که در بعضی فرآورده های کشاورزی تکثیر یافته و در صورتی که مقدار آن از حد مجاز بگذرد ایجاد سرطان کبد می کند.
·         دود و تنباکو و قلیان و دودهایی که حاصل آشپزی است. سرخ کردن مواد غذایی می تواند این دودها را به همراه داشته باشد)
·         ترکیبات آلکیله کننده که به عنوان ضد سرطان استفاده می‌شوند، خود می توانند باعث ایجاد سرطان شوند.

4.      ویروس های Oncogene

رترو ویروس ها از جمله HIV، در مرحله ی integration، قرار گرفتن پروویروس حاصل از integration در نواحی پروتوانکوژن می تواند باعث ایجاد سرطان شود.

پاپیلوما ویروس که ایجاد زگیل می کند چه در زنان و چه در مردان در صورت درمان نشدن می تواند ایجاد سرطان کند.
بیشتر سرطان هایی که امروزه وجود دارند ، ناشی از بیان ناصحیح پروتوانکوژن‌هاست. پروتئین حاصل از پروتوانکوژن‌ها در کنترل رشد سلول تأثیر دارد و در صورت تولید پروتئین اشتباه، این روند می تواند مختل شود.

داروهای ضدسرطان

انواع تومور

تومور سرطانی میتواند بدخیم یا خوش خیم باشد.
تفاوت این دو این است که تومور بدخیم برخلاف تومور خوش خیم متاستاز می‌دهد و قسمت های دیگر بدن را هم درگیر می‌کند.
ممکن است تومور بعد از مدتی بدخیم شود‌.
تومور خوش خیم را به راحتی می توان با جراحی برداشت (به شرطی که در محل خطرناکی نباشد) و فقط اثرات موضعی ایجاد می‌کند.
اما تومور بدخیم در صورت عدم درمان میتواند منجر به نابودی کل بدن شود.
روش های متفاوتی برای مقابله با این نوع تومور وجود دارد‌.
در روش جراحی، تومور حجیم برداشته می شود اما تومورهای میکروسکوپی باقی می مانند و میتوانند تقسیم شده و به قسمت های دیگر بدن هم بروند (متاستاز).

داروهای ضد سرطان

تاریخچه
موستاردها به عنوان اولین دسته از ترکیبات ضد سرطان شناخته شدند که در جنگ جهانی اول به عنوان گازهای شیمیایی استفاده شدند. دیده شد که افرادی که به این گازها آلوده شده بودند، یک نوع مهار تشکیل مغز استخوان در آن ها دیده می شود در نتیجه به عنوان ترکیبات سایتوتوکسیک استفاده شدند و پیشنهاد استفاده از این ترکیبات در افراد مبتلا به لوسمی داده شد و مطالعات گسترده‌ای روی این ترکیبات آغاز شد. در ۱۹۴۲ برای اولین بار از این ترکیبات در درمان سرطان استفاده شد که در واقع شروع شیمی‌درمانی سرطان بود.