Beta blockers (بتالاکر ها)

 در مورد آگونیست های بتا گفته شد که وقتی استخلاف روی نیتروژن انتهایی، متیل یا هیدروژن باشد، ترکیب بر هر دو گیرنده آلفا و بتا موثر است.

ولی وقتی ایزوپروپیل یا t-Butyl(استخلاف بالکی بزرگ) باشد، فقط بر روی گیرنده های بتا موثر خواهد بود(β selective)؛

چون hydrophobic pocket موجود در گیرنده بتا اجازه قرارگرفتن گروه های حجیم مانند ایزوپروپیل وt-butyl  را می‌دهد.

درصورتیکه این hydrophobic pocket در گیرنده آلفا وجود ندارد.

شروع مطالعات ترکیبات بتا آدرنرژیک از ترکیب isoproterenol بود.

ما برای آنتاگونیست به ترکیبی احتیاج داریم که دارایaffinity بر روی محل اتصال باشد ولی باعث فعال شدن post receptor mechanism نشود. (باعث conformational change induce نشود)

خیلی دقیق نمیتوان پیشبینی کرد که کدام گروه ها نقش القای تغییر conformational  دارند و کدام گروه ها سبب affinity و چسبیدن به محل اتصال میشوند.

نقش گروه فنیل یا هیدروکسیل چسبیدن به گیرنده بوده و نیتروژن مثبت conformational change induce را به عهده دارد.

یکی از اولین ایده هایی که مطرح شد این بود که برای ساخت آنتاگونیست بر روی نیتروژن کار کنند به طوریکه سبب القای تغییر کانفورماسیون نشود. (در صورتیکه که اگر روی فنیل و گروه های هیدروکسیل تغییر ایجاد کنیم ترکیب دیگر به محل اتصال affinity نخواهد داشت.)

مسیر تولید هورمون رشد و داروهای موثر بر آن

هورمون رشد از قسمت قدامی هیپوفیز ترشح می‌شود و از آنجا که نیمه عمر کوتاهی دارد به کبد اثر گذاشته و در آنجا موجب تولید IGF-1 می شود. IGF-1 نیمه عمر بیشتری دارد و ادامه کارها با این هورمون است.

ترشح هورمون رشد تحت تاثیر دو عامل از هیپوتالاموس است.

GHRH که موجب افزایش ترشح هورمون رشد می شود و همچنین Somatostatin که ترشح هورمون رشد را کاهش می‌دهد.

GHRH

آنالوگ های هورمون آزاد کننده هورمون رشد(GHRH) somatoliberin یک هورمون پپتیدی شامل 44 آمینواسید بوده از هیپوتالاموس ترشح شده و بر هیپوفیز اثر گذاشته و موجب ترشح هورمون رشد می گردد.

Sermorelin به نام GRF 1-29 نیز معروف است. یک هورمون آزاد کننده هورمون رشد بوده و پلی پپتیدی دارای 29 آمینواسید می‌باشد. Sermorelin جهت تست ترشح هورمون رشد مورد استفاده قرار می گیرد. گاهی افراد به عنوان دوپینگ از این دارو استفاده می‌کنند.

تست ترشح هورمون رشد

 وقتی ترشح هورمون رشد در فردی پایین است و ما به دنبال منشا آن هستیم (هیپوفیز یا هیپوتالاموس)، هورمون Sermorelin را به فرد تزریق می­کنیم، اگر میزان ترشح هورمون رشد در فرد افزایش یابد، متوجه می­شویم هیپوفیز فرد سالم است و منشا نقص در جای دیگری است. از این دارو در تست دوپینگ استفاده می­ شود.

Growth hormone-releasing hormone باعث آزادشدن GH می­شود.

برای عضله­ سازی به دو عامل انسولین و هورمون رشد نیاز داریم؛
زیرا برای عضله­ سازی احتیاج به آمینواسید است.

نصف آمینواسید ها با GH و نصف دیگر با انسولین وارد سلول می‌شوند.

سوماتوتروپین 191 آمینواسید دارد و در ساختار آن دو باند دی‌سولفیدی دیده می شود.

به دو فرم طبیعی و نوترکیب وجود دارد که کاملا مشابه یکدیگر هستند. امروزه در بازار فقط فرم نوترکیب موجود است.

استفاده‌ها و کاربرد

·      کمبود هورمون رشد مانند بیماری dwarfism (کوتولگی) قبل از بسته شدن صفحات اپی­فیزی برای افزایش قد

سوماتوتروپین به دلایلی که گفته شد خاصیت آنابولیک دارد. در دوپینگ یا بیماری­هایی مانند ایدز که فرد کاشکتیک می­شود از سوماتوتروپین به عنوان آنابولیک استفاده می­شود.

استفاده­ی سوماتوتروپین توسط کمیته­ ی المپیک ممنوع شده است. توالی هورمون رشد و داروی سوماتوتروپین کاملا مشابه است؛ پس کمیته­ی دوپینگ چگونه تشخیص می­دهد فرد سوماتوتروپین مصرف کرده است یا خیر؟

غده­ی هیپوفیز علاوه بر ترشح هورمون رشد 22 کیلودالتونی، ایزوفرم 20 کیلیودالتونی نیز ترشح می­کند و همیشه مقدار آن ثابت (10% کل ترشح) است. سوماتوتروپین فقط شامل ایزوفرم 22کیلودالتونی است. وقتی فرد سوماتوتروپین مصرف می­کند، طی مکانیسم فیدبک منفی بر غده­ی هیپوفیز اثر گذاشته و مقدار هورمون رشد را به صورت اندوژن کاهش می­دهد.

بنابراین ترشح هر دو ایزوفرم کاهش می­یابد. پس از روی کاهش ایزوفرم 20 کیلودالتونی متوجه مصرف سوماتوتروپین می­شوند.

به جای آن در یک زمانی از Sermorelin استفاده کردند. زیرا مستقیم بر هیپوفیز اثر می­کند و هر دو فرم افزایش پیدا می­کند. اما برای آن هم یک تست تشخیصی وجود دارد. و الان از هیچکدام نمیتوان در ورزش استفاده کرد چرا که تست دوپینگ مثبت اعلام می‌شود.J

IGF-1

دارویی که از IGF-1 داریم مکاسرمین است.

مکاسرمین دو فرم نوترکیب و مکاسرمین رینفابات (ترکیب مکاسرمین و insulin-like growth factor binding protein-3 ) دارد.

کاربرد: کمبود IGF-1

این پروتئین نقش فارماکوکینتیکی دارد.

برای افزایش نیمه عمر دارو آن را به پروتئین­های حامل آن­ها باند می­کنیم. زیرا وقتی دارو به پروتئین باند می­شود، کلیه نمی­تواند آن را دفع کند.

سوماتواستاتین

باعث مهار ترشح هورمون رشد می­شود.

در آگرومگالی و ژیگانتیسم استفاده می­شود که در این بیماری‌ها ترشح هورمون رشد زیاد است و ما می‌خواهیم ترشح آن را مهار کنیم.

سوماتواستاتین یک ترکیب 14 آمینواسیدی است که نیمه عمر آن 3 تا 5 دقیقه است.

در آکرومگالی و ژیگانتیسم هورمون رشد مدام ترشح می­شود پس ما به یک ترکیب طولانی‌اثر تر (طولانی‌تر از 5-3 دقیقه) جهت مهار ترشح هورمون رشد احتیاج داریم.

زیرا از هورمون رشد، IGF-1 ساخته می­شود که نیمه عمر خیلی بالایی دارد. پس برای جلوگیری از فعالیت آن ترکیبی با نیمه عمر بسیار بالا تر از 5-3 دقیقه نیاز است.

پس به دنبال راهی برای افزایش نیمه عمر سوماتواستاتین هستیم.

چالش های مرتبط با داروهای پروتئینی

پایداری شیمیایی

داروهای پپتیدی ممکن است هیدرولیز شوند یا دچار اکسیداسیون گردند. همچنین راسمیزه شدن و حذف یا تغییر پیوند دی سولفیدی از جمله تغییراتی است که ممکن است این ساختار ها به خود ببینند.

هر یک از این تغییرات می‌تواند سبب کاهش اثربخشی شود.

·         ناحیه ی حاوی آسپاراتیک اسید در پروتئین ها 100 برابر سریعتر از سایر پیوند ها هیدرولیز می‌شود.

 

 

 

 

مکانیسم هیدرولیز باند آمیدی از ناحیه ی آسپاراتیک اسید:

می‌توان گفت، ماهیت و ساختار هر اسید آمینه و همچنین ساختار سه بعدی پروتئین در سرعت هیدرولیز آن اثر دارد.

ü      ناپایداری ها شیمیایی به واسطه ی آنزیم ها سبب کاهش نیمه عمر این دسته از ترکیبات می‌شود.

ü      یکی از راه های افزایش نیمه عمر داروهای پروتئینی یا پپتیدی ممانعت از عملکرد آنزیم‌ها با جایگزینی D-آمینواسید در ساختار است. (در صورتی که انانتومر اصلی آمینواسیدهایی که در بدن ساخته می‌شود L- آمینواسید است.)

نقش D-آمینو اسید

به علت قرارگیری D-آمینو اسید، ساختمان سه بعدی پروتئین تغییر کرده و بنابراین آنزیم های دگرده کننده نمی‌توانند موجب تغییر ساختار پروتئین شوند.

در حقیقت به علت پیوند های هیدروژنی و واندروالسی، پروتئین خاصیت آمفی پاتیسیته پیدا می‌کند و دارای دو بخش هیدروفوب و هیدروفیل است.

با وجود این بخش های هیدروفوب و هیدروفیل، پروتئین ساختار خاصی پیدا کرده که آنزیم های دگرده کننده راحت‌تر می‌توانند اثر خود را اعمال کنند. با تغییر L-آمینو اسید ها به D-آمینو اسید، خاصیت آمفی‌پاتیسیته به هم خورده و پپتید بی نظم می‌شود و آنزیم ها نمی‌توانند پروتئین را بشناسند و اثر خود را بگذارند.

اما همواره تغییر L-آمینواسید به D-آمینو اسید موجب مهار اثر آنزیم های دگرده کننده نمی شود؛ چون ممکن است این تغییر، اثر کمی در تغییر آمفی پاتیسیته پروتئین بگذارد.

نا پایداری به واسطه ی نور

·         پروتئین های حاوی اسید آمینه های تریپتوفان، تیروزین، فنیل آلانین و سیستئین مستعد ناپایداری به واسطه ی نور هستند.

در هورمون رشد وقتی اسیدآمینه ی تریپتوفان نور
near-UV را جذب می‌کند سبب ایجاد شکست پیوند در اسیدآمینه های مجاور می‌شود.

ناپایداری فیزیکی

ناپایداری فیزیکی شامل دناتوره شدن، جذب سطحی، تجمع‌ذرات به یکدیگر است.

دناتوره شدن به معنی شکست پیوند های غیر کووالانسی است که ساختار های دو و سه بعدی پروتئین را ایجاد می‌کنند. دما، pH، حلال های آلی میتوانند سبب دناتوره شدن شوند.

هورمون رشد نوترکیب انسانی در حضور ترکیبات فنولی (preservative) در پروسه‌ی لیوفیلیزه شدن، مستعد تجمع ذرات دارو به یکدیگر است.

جذب خوراکی

موانع متعددی وجود دارد که جذب خوراکی پپتید ها و پروتئین ها را بسیار سخت و تقریبا غیر ممکن می‌سازد.

▪        سایز (پپتید ها به علت سایز بزرگ جذب مناسبی ندارند.)

▪        از بین رفتن ساختار سه بعدی (در دستگاه گوارش و حین جذب ساختار آن ها از بین رفته و دیگر اثر بخشی مناسبی ندارند.)

▪        دگرده شدن در معده و دئودنوم توسط آنزیم های پروتئولیتیک (به آمینواسید ها تبدیل می شوند.)

افزایش جذب خوراکی:

سنتز پرودراگ پپتید های حلقوی: تشکیل پیوند های هیدروژنی درون ملکولی و کاهش قطبیت و جذب غیر فعال (از این طریق می‌توان جلوی فعالیت آنزیم های دگرده کننده را گرفت.)

وارفارین سدیم

در قدیم به عنوان جونده­کش استفاده می­شد. در جونده ایجاد تشنگی شدید می­کرد. موش انقدر آب می­خورد تا می­ترکید و می­مرد.

مکانیسم اثر: vitamin K یک بخش نفتوکینون دارد که توسط آنزیم vitamin K reductase احیا می­شود و فرم هیدروکینونی ایجاد می­کند. سپس به vitamin K epoxide  تبدیل می­شود. این فرایند اکسید و احیا مرتبا تکرار می­شود.

وارفارین، vitamin K epoxide reductase را مهار می‌کند.

این چرخه کجا کاربرد دارد؟ در انعقاد لازم است تا فرم vitamin K احیا شده را داشته باشیم. فرم احیا شده­ی vitamin K گلوتامات را با CO₂ و O₂ ترکیب می‌کند و ɣ-کروبوکسی­گلوتامات تشکیل می‌دهد. ɣ-کروبوکسی­گلوتامات دو گروه کربوکسیل کنار هم دارد که با کلسیم ایجاد پیوند می­کنند و فرایند انعقاد شروع می­شود.

{در صورت نبود کلسیم خون منعقد نمی­شود. در آزمایشگاه تشخیص طبی، در لوله­های جمع­آوری خون، پودر سدیم سیترات، EDTA یا وارفارین وجود دارد. سیترات با کلسیم، تشکیل کلسیم سیترات می­دهد و کلسیم را از محیط خارج می­کند تا خون منعقد نشود. برای اکثر آزمایشات، به خون منعقد نشده احتیاج است.}

vitamin K به فرم اکسید شده در می­آید.

داروهای باز کننده کانال پتاسیم

دسته ای از داروهای ضد فشار خون هستند که عبور یون پتاسیم از کانال های پتاسیمی را تسهیل می‌کنند. این داروها حتی می­توانند اثرات ضد درد هم داشته باشند.

·         دارو­های بازکننده­ی کانال­های پتاسیمی سه کار اصلی انجام می‌دهند:

1) Vascular relaxation
2) Lower Blood pressure       
3) Promotes hair growth: مانند Minoxidil که برای درمان پرفشاری خون ساخته شد اما امروزه برای درمان تاسی مردانه مورد استفاده قرار می گیرد.

داروهای آنتی کولینرژیک

آتروپین : (داروی انتخابی برای کولینرژیک اوراستیمولیشن)

آتروپین جزو داروهای مهم آنتی کولینرژیکی است که در درمان انتخابی ضربان قلب کمتر از 60 در دهلیز ها استفاده می شود. آتروپین در دوزهای کمتر از 0.5 میلی گرم اثرات کولینرژیکی دارد.

Electro convulsive therapy: برای بالا بردن ضربان قلب انجام می شود (0.6 میلی گرم اتروپین تجویز میشود).

در بحران های جدی کولینرژیک مثل طوفان کولینرژیکی ناشی از گاز اعصاب یا آفت کش های ارگانو فسفره( که به شکل برگشت ناپذیر انزیم کولین استراز را مهار میکنند ) از آتروپین استفاده می شود.

آتروپینایز : تجویز دوز های خیلی بالای اتروپین، 50 100 200 میلی گرم ... حتی تا 1 و 2 گرم.

Cholinergic Crisis ≠ Mysitinia Crisis

Mystinia crisis : سم مار کبرا، بوتولیسم و در کل فقر استیل کولین

آتروپین در گذشته در داروخانه ها حتی به صورت کپسول برای درمان بیماری های گوارشی مثل زخم ها استفاده می شد. این هم به آن دلیل بود که گاسترین و استیل کولین هردو باعث ترشح اسید معده می شوند، در نتیجه با تجویز آتروپین به عنوان یک داروی آنتی کولینرژیک ترشح کمتر می شود.

اما نکته ی اصلی این است که هیستامین باعث Amplify یا وسعت دادن به زخم می شود، در نتیجه بهتر است که H2 blocker‌ بدهیم مثل سایمتدین و رانیتیدین که عوارض کمتری هم نسبت به داروهای آنتی کولینرژیک دارند.

نکته:  آتروپین حرکات دودی و ترشح اسید معده را کم می کند.

 

Overactive bladder disease

در خانم ها دومین علت بی اختیاری ادرار محسوب می شود. یکی از دلایل OAB، Colinergic overstimulation می تواند باشد.

1. مغز فرد عادی میتواند نیاز به دستشویی را وتو بکند و به عضلات، دستور ممانعت دهد. اما در این بیماران، نیاز شدید و درواقع Urgency به دستشویی پدیدار می شود (Urinary Urgency or Incontinency  ).

نکته: مصرف متیل زانتین ها، کافئین، داروهای دیورتیک، استرس و ... هم می تواند  urinary urgency  به بار آورد.

2. Detrusor Muscle Hyperreflexia پیدا می کنند. این پدیده در مجاری ادرار، لگن، مثانه و لوله های جمع کننده ی ادرار که رسپتور های نیکوتینی و ماسکورینی و ادرنرژیکی زیادند اتفاق می افتد.

ACEs Inhibitors

ترکیباتی هستند که باعث مهار تبدیل آنژیوتانسین I به آنزیوتانسین II می­شوند.

 روند به این شکل است که کبد پپتیدی را ترشح می­کند به نام آنژیوتانسینوژن (۱۴ آمینواسیدی) و این پپتید تحت تاثیر آنزیم­هایی شکسته ­شده و به آنژیوتانسین I (۱۰ آمینواسیدی) تبدیل می­شود و آنژیوتانسین I توسط ACE شکسته­شده و آنژیوتانسین II (۸ آمینواسیدی) ساخته می­شود.

آنژیوتانسین II قوی­ترین آنزیم منقبض کننده عروق است. 

فشار خون

فشارخون بیماری­ای است که آرام­آرام ایجاد می­شود و معمولا فرد از ایجاد آن، اطلاع ندارد، لذا باعث بروز مشکلات زیادی می­شود، به عنوان مثال در سال ۲۰۰۶، ۲۶ درصد افراد تحت تاثیر فشارخون بودند (اکثرا بالابودن فشار خون) و نکته حائز اهمیت این است که بسیاری از افراد تا هنگامی­که علائمی از بیماری را مشاهده نکنند، متوجه وجود فشارخون بالا در بدن خود نمی­شوند.

فشارخون می­تواند انواع متفاوتی داشته باشد؛

 ۱) فشار خون اولیه (Essential Hypertension)

۲) فشارخون ثانویه (Secondary Hypertension) که در این نوع، با ازدست­رفتن تدریجی خاصیت ارتعاشی عروق، فشارخون افزایش می­یابد و این افزایش فشار به مرور زمان موجب شکستن عروق و خونریزی می­شود که اگر در قلب باشد سکته ­قلبی، اگر در مغز باشد سکته ­مغزی و در سایر اندام­ها موجب کبودی می­شود.

انواع فشارهای خون:

۱) فشار سیستولی: فشاری که بر قلب وارد می­شود و قلب را پر می‌کند.

۲) فشار دیاستولی: فشاری است که جریان خون را تامین می­کند و موجب گردش خون می­شود.

تاریخچۀ فارماکوگنوزی

اولین قدم برای شناخت یک مبحث جدید، مطالعۀ تاریخچه آن است. در ادامه تاریخچۀ فارماکوگنوزی را در دورههای مختلف بررسی میکنیم.

ما قبل تاریخ 

در واقع دورهای است که میدانیم وجود داشته است اما اطلاعات و مدارک زیادی از آن در دست نداریم. تنها اسناد این دوره کندهکاریها یا نقاشیها روی دیوارها و غارها ) cave paintings, rock arts ) است که اطلاعات دقیق یا عددی به ما نمیدهد، اما مدرکی است که نشان میدهد چیزی در آن زمان وجود داشته است. قدیمیترین غار نوشتهای که در رابطه با گیاهان دارویی وجود دارد، در جنوب آفریقاست که قدیمیترین تمدن بشری است. این نقاشی از گیاه Aloe ferox است )گیاه بومی منطقۀ جنوب آفریقا( که دارای گلهایی قرمز رنگ برخلاف گلهای زرد Aloe vera ا ست. در نقاشی، انسانی در حال کندن برگ این گیاه است که استفادهای درمانی از آن انجام دهد.