رابطه ساختمان فعالیت و مکانیسم بتابلاکرها

گروه نیتروژن که با گروه های ایزوپروپیل و ترشری بوتیل همراه است، گروه هایی هستند که با حفظ اثر همراه خواهند بود و اثرات خوبی ایجاد خواهند کرد.

بعضی آنالوگ هایی داریم که به متیل گروه های حجیم و آریل اضافه شده است که آن ها هم باعث حفظ اثر میشوند.

(به طور کلی حفظ اثر به دو طریق ممکن است: branching: تعداد متیل ها را زیاد میکنیم و ایزوپروپیل و ترشری بوتیل میگذاریم.

Extension: یکی از متیل های را به یک گروه آریل متصل میکنیم و آریل آلکیل ایجاد میکنیم که هردو باعث حفظ اثر و متصل شدن به محل اثر می‌شوند)

نیتروژن: برای بروز اثر ضروری است.

همانند arylethanolamine ها نمیتوان دو گروه آلکیل بر روی N قرار داد. در واقع باید فقط آمین نوع 2 باشد و نباید H آن را با گروهی جایگزین کرد.

(در arylethanolamine ها نیتروژن میتوانست نوع 1 یا 2 باشد)

هیدروژن گروه هیدروکسیل:

دادن hydrogen binding interaction با رسپتور.

گذاشتن استخلاف بر روی CH₂ های مشخص شده باعث مقاومت نسبت به متابولیسم شده ولی از طرف دیگر باعث کاهش اثر می‌شود.
بنابراین در بتا بلاکر ها معمولا استخلاف بر روی CH₂ های مشخص شده نمیبینیم.
اکسیژن:  به نظر میرسد در برقراری پیوند هیدروژنی با رسپتور نقش دارد و برای اثبات این قضیه CH₂ و S را به جای O گذاشتند و مشاهده کردند که با این تغییر اثر از بین رفت. NH به جای O در یکسری ترکیبات tissue selective (که بر روی یکسری بافت های خاص اثر میگذارد) باعث حفظ اثر شده اما در بقیه موارد تغییر O باعث از بین رفتن اثر میشود.
حلقه نفتالن: با حلقه های دیگر قابل جایگزینی است و حتی با هتروسیکل ها هم میتوان آن ها را جایگزین کرد.

به علت تعداد زیاد رسپتور های β₂ در برونش ها در صورتی که یک بتا بلاکر non-selective داشته باشیم چون روی هر دو نوع رسپتور β₁ و β₂ اثر میکند، انتظار داریم افرادی که مستعد آسم هستند با این ترکیبات دچار bronchoconstriction شوند و حملات آسم تشدید شود. برای افراد مبتلا به آسم استفاده از بتا بلاکر های non-selective همراه با بدتر شدن علائم خواهد بود.

یکی دیگر از علائم که در ترکیباتی مثل propranolol که لیپوفیل هستند،دیده میشود (بخاطر وجود حلقه نفتالن که باعث لیپوفیل تر شدن ساختار میشود) این است که فرد کابوس زیاد میبیند و دچار sedation و dizziness میشود.این موارد عوارض CNS هستند که به دلیل لیپوفیل بودن ترکیب و نفوذ آن به CNS روی میدهند.همچنین، Side effect دیگر این دارو ها این است که در افرادی که این دارو را مصرف میکنند باعث سرد شدن اندام های انتهایی میشود.

Propranolol در بالین یکی از پر کاربردترین بتا بلاکر هاست. این دارو یک بتا بلاکر non-selective است. میدانیم عروقی که به سمت عضلات میروند عموما دارای رسپتور های ₂βهستند و وقتی که تحریک نوراپی نفرین را در این سیستم داشته باشیم باعث افزایش خونرسانی به عضلات میشود

 چون ₂βعموما عروق منتهی به عضلات را گشاد میکند. در نتیجه وقتی بتا بلاکر استفاده میکنیم این عروق منطقا باید تنگ شوند.

 با توجه به آن که بتا بلاکر ها عموما cardiac output و heart rate را کاهش میدهند در نتیجه زمانی که بتا بلاکر ها طراحی شدند نگرانی مبنی بر این بود که شاید بتابلاکرها باعث hypertension شوند.

(هدف اولیه این بود که از این ترکیبات در آنژین استفاده کنند زیرا که کار قلب را کاهش میدهند و قلب دردناک نمیشود) اما بعدا متوجه شدند که این ترکیبات کاربرد خوبی در بیماران مبتلا به  hypertension دارند و باعث کاهش فشار خون در این بیماران میشوند.

در حقیقت این بتا بلاکر های non-selective یک اثر ثانویه دارند که درمان خوب آن در بیماران مبتلا به فشار خون توجیه میشود.

شرح این اثر ثانویه با دو مکانیسم:

مکانیسم1)

آگونیست های ₂βباعث افزایش ترشح رنین از کلیه میشود و ₂βبلاکر باعث کاهش ترشح آن میشود. رنین آنزیمی است که باعث تبدیل آنژیوتانسینوژن به آنژیوتانسینI و سپس توسط آنزیم angiotensin converting enzyme (ACE) به آنژیوتانسینII تبدیل میشود. اگر ترشح رنین مهار شود، conversion مرحله اول مهار میشود و به این ترتیب آنژیوتانسینII که یک vaso constrictive قوی است در بدن کار خود را انجام نخواهد داد بنابراین اثرات بسیار خوبی در درمان hypertension از خود نشان میدهد.

در نورون پیش سیناپسی auto receptor هایی وجود دارد که یکی از آن ها رسپتور ₂αو دیگری رسپتور ₂βاست که هر دو نقش تنظیمی دارند؛به اینصورت که تحریک ₂α آزادسازی نوراپی نفرین را کاهش میدهد اما تحریک ₂βآزادسازی نوراپی نفرین را افزایش میدهد.نتیجه آنکه این دو اتورسپتور عکس هم عمل میکنند.

مکانیسم 2)

اثرات بالینی و تعداد اتورسپتور ₂α  از₂β بیشتر است.پس در نورون پیش سیناپسی₂α نسبت به ₂βبیشتردیده میشود اما ₂βهم وجود دارد و آزادسازی را افزایش میدهد در نتیجه بتا بلاکر های non-selective از این طریق بلاک رسپتور های β₂ در نورون پیش سیناپسی، آزادسازی نوراپینفرین را کاهش میدهند.

نتیجه گیری: دلایل بروز اثرات ضد hypertension برای پروپرانولول(بتابلاکر nonselective):

 1- اثر بر روی رنین و کاهش ترشح آن در کلیه

 2- کاهش cardiac output and rate

3- اثرات پیش سیناپسی که باعث کاهش release نور اپی نفرین میشود.

نکته:بتا بلاکر ها در حالت rest که release نور اپی نفرین کم باشد اثر خاصی ندارد و خیلی باعث کاهش فشار خون نمیشود اما در صورت وجود exercise و فعالیت اثرات خود را نشان میدهند.