کلیاتی از عملکرد سیستم ایمنی در فضای خارج سلولی در برابر پاتوژن

1)   در سلول­های بدن نیز همانند ارتش سلسله مراتب (Hierarchy) وجود دارد که در راس، سلول­هایAPC نقش فرمانده را داشته و با وجود این­که خود می­تواند با عوامل پاتوژنی مبارزه می­کنند (از طریق فاگوسیتوز) اما نقش اصلی آن­ها این است که تعیین می­کنند در شرایط مختلف چه مسیری فعال شود (Th-1 یا B-Cell یا ...).

2)   APC ها در مقایسه با دیگر لوکوسیت­ها از لحاظ قدمت حضور در بدن جانوران بیشترین قدمت را دارند مثلا در بدن جانوران بی مهره ساده­ای چون اسفنج فاگوسیت­ها حضور دارند درحالی­که ایمنی اختصاصی و T-Cell و B-Cell و... ندارند.

3)   T-Cellها نیز مانند افسر­های زیر دست، تحت فرمان APC ها هستند.

T-Cell با نظم بندی نوتروفیل­ها یا ارسال مستقیم پیام به سلول­های اپیتلیال برای تولید پپتید­های ضد­میکروبی یا دستور تولید آنتی‌بادی توسط B-Cell، باعث انواع پاسخ­ها می­شوند.

Immune evasion (گریز از سیستم ایمنی)

طبیعتا با وجود سیستم ایمنی پیچیده انسان با سدهای دفاعی متعدد انتظار می رود هیچ گونه عفونتی به وجود نیاید در حالی که اینگونه نیست.
این به این معناست که در Host Pathogen Evolutionary Arms Race (مسابقه تسلیحاتی) پاتوژن­ها راه­هایی پیدا کرده­اند که از این سدهای دفاعی عبور کنند.

این راه­ها به دو دسته­ی کلی تقسیم می­شوند:

1)   تغییراتی در خود ایجاد می­کنند (می­تواند این تغییر در یک میکروارگانیسم یا در خانواده­ی آن باشد) به این طریق گریز ایجاد می­کنند (مثال:HIV با موتاسیون­های خود گریز می­کند).

2)   تغییراتی را در سیستم ایمنی به نفع خودش ایجاد می کنند.

میکرو ارگانیسم­های داخل سلولی: عمدتا مکانیسم خود را روی لیزوزوم که در حال اتصال به فاگوزوم است، متمرکز کرده­اند. اگر به نحوی بتوان آن را از کار انداخت، هم فضای درون­سلول برای ادامه­ی حیات بهتر می­شود، هم مسیرهای دفاعی بعدی خیلی اتفاق نخواهد افتاد، یعنی آنتی­ژن­ها خیلی Process نمی­شوند که بخواهند روی MHC قرار بگیرند و بعد T helperها نمی­آیند و الی آخر.

مثال­های گریز Intra-vesicular:

1)    مایکوباکتریوم توبرکلوسیز (عامل سل): مولکول­هایی داخل خود دارد که وقتی درون فاگوزوم قرار می­گیرد آن­ها را آزاد می­کند و خصوصیت این مولکول­ها این است که مانع از Merge شدن فاگوزوم و لیزوزوم می­شوند. درواقع تشکیل فاگوزوم - لیزوزوم را مهار می­کنند.

2)   Legionella pneumophila: مانند مایکوباکتریوم توبرکلوسیز

3)   مایکوباکتریوم لپره: درون خود مولکولی دارد که می­تواند ROS را مهارکند.(ROS:Reactive Oxygen Species  گونه­های واکنش­گر اکسیژن)

نکته: بعضی­از باکتری­ها از کاتالاز برای گریز استفاده می­کنند اما کاتالاز به اندازه­ی مولکولی که لپره دارد قوی نیست.

4)   لیستریا: لیستریا مایل است در داخل فاگوزوم­ها زندگی کند، اما اگر در فاگوزوم بماند با اتصال لیزوزوم محیط نامساعد می­شود. هرموقع محیط نامساعد شد با استفاده از همولیزین غشای فاگوزوم را می­شکند و وارد سیتوپلاسم می­شود. (بسته به شرایط در محیط های متفاوتی وجود دارد.)

پس لیستریا را می­توان در دو فضا دید، گاهیI-cytosolic و گاهیI-vesicular.

مثال­های گریز Intra-cytosolic:

1)   آدنو ویروس (عفونت­های تنفسی ایجاد می­کنند و خیلی خطرناک نیستند): سلول­های اپیتلیال تنفسی را آلوده می­کنند، در داخل سلول که قرار می­گیرند آنتی­ژن­هایشان روی MHC I ، load می­شود. پس CD8+ می­آیند و سلول­های آلوده را لیز می­کنند.

آدنوویروس­ها تعداد MHC I را کاهش می­دهند، پس CD8+ نمی­تواند سلول را شناسایی کند و سلول از لیز رهایی می­یابد.

اما سیستم ایمنی یک مکانیسم جبرانی برای آن قرار داده است که در این صورت NK cell ها وارد عمل می­شوند و سلول را لیز می­کنند.

برای همین مکانیسم آدنوویروس­ها خیلی موفق نیست. برای همین خیلی باعث مرگ و میر و عفونت­های مزمن نمی­شود (نگرانی ما از عفونت­هایی است که میزان مرگ­ومیر بالایی را ایجاد می­کنند، مانند ابولا یا عفونت­های مزمن ایجاد می­کنند، مانند ویروس هپاتیت.

ولی آدنوویروس­ها هیچکدام از این نگرانی­ها را ندارد شاید به این دلیل که مکانیسم گریز موفقی ندارند.

 مکانیسم: block کردن بیان MHC

2)   ویروس Pox ( خانواده­ی Pox virus عفونت­های جلدی ایجاد می­کنند).

مثال: آبله(Small pox)

 ویروس­های پاکس گروهی از ویروس­ها هستند که باعث عفونت جلدی می­شوند.

پاکس در زبان یونانی قدیم به معنای راش و آسیب پوستی شدید است.

ویروس آبله از خانواده­ی پاکس‌ ویروس­ها می­باشد. پاکس ویروس­ها در روند تکامل یاد گرفته­اند که مولکول MHC باعث دردسر است با این حال اگر بیان مولکول MHC خود را کاهش دهند NK cell ها می­آیند و سلول را لیز می­کنند.

برای همین راه دیگری پیدا کردند و با دستکاری­کردن در مکانیسم­های داخل­سلولی مانع از Load شدن آنتی­ژن­هایشان روی سطح مولکول­های MHC می‌شوند.

وقتی روی مولکول MHC آنتی­ژن ارائه نشده باشد، CD 8 ها کاری به آن ندارند.

یک خصوصیت CD 8 ها این است که وقتی که در مجاورت یک سلول آلوده قرار می­گیرند، اگر تعدادی MHC پیدا کنند که آنتی­ژن بیگانه­ای را بیان کرده­اند، شروع می­کنند به ترشح کردن اینترفرون­گاما.

عملا برای فعال شدن CD8 ها لازم است که صدها و هزاران مولکول MHC آنتی­ژن بیگانه را ارائه کنند.

پس هنگامی­که ویروس پاکس مقدار Load آنتی­ژن­های خودش را روی MHC کاهش دهد، پس CD 8 ها شناسایی می­کنند ولی چون تعداد کم است نمی­توانند اتصال محکم‌ برقرار کنند و شروع می­کنند به ترشح اینترفرون­گاما.

اینترفرون­گاما تولید MHC Class 1 را چندین برابر می­کند و این مقدار MHC که زیاد می­شود مانع از مکانیسم فرار ویروس پاکس می­شود و یک تعدادی از آنتی­ژن­ها روی MHC ارائه می­شوند و واکنش لیز­شدن اتفاق می­افتد. در اینجاست که پاکس ویروس­ها از روش دیگری برای گریز از پاسخ ایمنی استفاده می­کنند.