Beta blockers (بتالاکر ها)

 در مورد آگونیست های بتا گفته شد که وقتی استخلاف روی نیتروژن انتهایی، متیل یا هیدروژن باشد، ترکیب بر هر دو گیرنده آلفا و بتا موثر است.

ولی وقتی ایزوپروپیل یا t-Butyl(استخلاف بالکی بزرگ) باشد، فقط بر روی گیرنده های بتا موثر خواهد بود(β selective)؛

چون hydrophobic pocket موجود در گیرنده بتا اجازه قرارگرفتن گروه های حجیم مانند ایزوپروپیل وt-butyl  را می‌دهد.

درصورتیکه این hydrophobic pocket در گیرنده آلفا وجود ندارد.

شروع مطالعات ترکیبات بتا آدرنرژیک از ترکیب isoproterenol بود.

ما برای آنتاگونیست به ترکیبی احتیاج داریم که دارایaffinity بر روی محل اتصال باشد ولی باعث فعال شدن post receptor mechanism نشود. (باعث conformational change induce نشود)

خیلی دقیق نمیتوان پیشبینی کرد که کدام گروه ها نقش القای تغییر conformational  دارند و کدام گروه ها سبب affinity و چسبیدن به محل اتصال میشوند.

نقش گروه فنیل یا هیدروکسیل چسبیدن به گیرنده بوده و نیتروژن مثبت conformational change induce را به عهده دارد.

یکی از اولین ایده هایی که مطرح شد این بود که برای ساخت آنتاگونیست بر روی نیتروژن کار کنند به طوریکه سبب القای تغییر کانفورماسیون نشود. (در صورتیکه که اگر روی فنیل و گروه های هیدروکسیل تغییر ایجاد کنیم ترکیب دیگر به محل اتصال affinity نخواهد داشت.)

حلقه فنولی برای اثر آگونیستی ضروری است اما این پدیده لزوما به این معنا نیست که  این گروه برای فعالیت آنتاگونیستی هم ضروری است. (در واقع این گروه برای اتصال به عنوان آنتاگونیست ضروری نیست.)

·         نکته قابل توجه این است که یک آنتاگونیست باید affinity داشته باشد (با شباهت ساختاری به ترکیبات اصلی) ولی قسمت القای تغییر کانفورماسیون از ساختار جدا شود یا تغییر یابد.

در ادامه به این نتیجه رسیدند که گروه های OH مسئولیت فعال کردن گیرنده را برعهده دارند. در صورت حذف OH ها و حفظ سایر ساختار می‌توان ترکیباتی تولید کرد که اثرات آنتاگونیستی از خود نشان می‌دهند.

بنابراین یکی از راه های اولیه جهت ساخت ترکیب های بتا بلاکر جایگزینی حلقه فنولی با استخلاف های دیگر بود.

در ابتدا با تغییر  OHها به کلر ترکیب Dichloroisoproterenol (DIP) تولید کردند که یک ترکیب partial agonist است و اثرات آگونیستی ضعیف تری دارد و باعث می‌شود اثرات خیلی قوی NE اعمال نشده و اثرات ضعیف تری بر روی گیرنده اعمال شود.

DIP تا حدودی  اثرات آنتاگونیستی (جلوگیری از اثررات لیگاند اندوژن) دارد.وقتی NE در خون بالا باشد آن را از روی گیرنده بلند کرده و بجای آن قرار گرفته و اثرات آگونیستی ضعیف تری دارد.

مرحله دوم اضافه کردن گروه های لیپوفیل به ترکیب بود که در ساختار های آگونیستی وجود ندارد و عملکرد ترکیب را به سمت آنتاگونیست بودن سوق میدهد.

در واقع این گروه لیپوفیل موجب اتصال محکم تر ترکیب به رسپتور شده ولی اثر آگونیستی از خود نشان نمی‌دهد. (در مجموع اثر آنتاگونیستی خواهد داشت.)

سومین گام برای آن که interaction ها را قوی تر شوند این است که Cl ها را برداشته شوند و به جای آن حلقه نفتالن را قرار گیرد.

ساختار حاصله (pronethalol) است که ‌یک               
partial agonist می باشد.

·         اما اولین بتابلاکری بود که در کلنیک برای درمان آنژین، آریتمی و فشار خون بالا مورد استفاده قرار گرفت.

تا به اینجا تغییر های ایجاد شده خیلی موفقیت آمیز نیست (هنوز تا به اینجا به ساختارهای آنتاگونیستی نرسیدیم).

گام چهارم در جهت رسیدن به آنتاگونیست مناسب، اضافه کردن یک لینکر بین حلقه نفتالن و قسمت ethanolamine است (منظور،extend کردن زنجیره است).

گفتنی است که بین لینکر های مختلف، بهترین لینکر موثر–OCH₂  (اکسی متیلن) است که به این ساختار های حاصل نام کلی Aryloxypropanolamine را میدهند.

برای اثر بر گیرنده های بتا، ساختارهای Phenylethanolamine بتا آگونیست و ساختارهای Aryloxypropanolamine بتا بلاکر هستند. در ابتدا هدف ساختن ترکیب دیگری بود اما به صورت اتفاقی Propranolol ساخته شد که affinity بالایی نسبت به رسپتور دارد و این ترکیب  20-10 بار affinity بیشتری نسبت به pronethalol دارد.(اضافه کردن bridge اکسی متیلن باعث افزایش affinity ساختار شده است)

پروپرانولول و آریل(=نفتالن) اتانول آمین هر دو جایگاه های مشابهی را در رسپتور اشغال می‌کنند.

در ابتدا تصور می‌شد این دو ترکیب جایگاه های متفاوتی را اشغال میکنند. ولی با مدلسازی کامپیوتری ، این دو ترکیب را superimpose کردند؛ یعنی مدل های انرژی مینیموم(انرژی در پایدارترین حالت) این دو ترکیب را با هم مقایسه نموده و دیدند که شباهت بسیاری با یکدیگر دارند؛ پس نتیجه گرفتند این دو ترکیب جایگاه های مشابهی اشغال میکنند.

(به دلیل شباهت محل اتصال هیدروکسیل و آمین به رسپتور، دو ترکیب جایگاه اتصالشان مشابه است.)

در نتیجه ی superimpose  داریم:

    +   

Arylethanolamine ها استروشیمی کربنشان باید R باشد تا ترکیب موثر باشد. در aryloxypropanolamine ها هم گروه OH موقعیت فضایی مشابه به موقعیت OH در arylethanolamine ها دارند.

(این شرط باید برقرار باشد تا ترکیب موثر باشند)

یادآوری:

1- در تعیین R یا S بودن اولویت بر اساس عدد اتمی است و اتمی که عدد اتمی بالاتری دارد، در اولویت است.

2- اولویت 4 باید در پشت صفحه باشد.

بنابراین در arylethanolamine ها:

OH اولویت 1 است. سپس استخلاف سمت راست اولویت 2 است؛ آریل اولویت 3 ؛ و H که در پشت صفحه هم هست اولویت 4 دارد.

درنتیجه اگر از 1 به 2 به 3 حرکت کنیم حرکتمان ساعتگرد است پس استروشیمی این ترکیبات R است.

 اما در aryloxypropanolamine ها:

OH اولویت 1 است و استخلاف آریل اکسی اولویت 2 است و استخلاف سمت راست اولویت 3 است و H اولویت 4.

در نتیجه استروشیمی این ترکیبات S است. اما این بدان معنا نیست که استروشیمی aryloxypropanolamine ها نسبت به arylethanolamine ها عکس است.

زیرا گروه ها در همان موقعیت قبلی خود قرار گرفته اند اما به علت تغییر اولویت ها اسم آن به جای R به S تغییر پیدا کرده است.

(وقتی میگوییم استروشیمی باید حفظ شود و استروشیمی خاصی باید داشته باشد که در ساختار aryloxypropanolamine ها حتما باید S باشد این بدان معنا نیست که استروشیمی آن ها باید بر عکس arylethanolamine باشد.

 چون اولویت گروه ها عوض شده اما OH در جای قبلی خود قرار دارد در نتیجه فقط اسم آن از R به S تغییر پیدا کرده است.

با توجه به شکل رابطه ساختار و فعالیت، به علت چرخشی که در اثر اضافه کردن bridge ایجاد شده است، OH به سمت پایین قرار میگیرد.

(همان OH بالاست اما به علت اضافه شدن spacer، استروشیمی به سمت پایین نشان داده میشود که همان S  است پس استروشیمی حفظ شده است).