ساختار DNA (از دید داروسازی و داروهای ضد سرطان)

ابتدا ساختار DNA را بررسی می‌کنیم، DNA انواع مختلف و ساختار های مختلفی دارد که شامل: 1-DNA A 2-DNA B می‌باشد.

نوع A چپ‌گرد و نوع B راست‌گرد می باشد در پستانداران نوع دوم اغلب شایع می‌باشد و به همین جهت آن را بررسی می‌کنیم.
نوع دوم درطرفی دارای شیار پهن و در طرف دیگر شیار باریک دارد این شیار ها دارای عمق مشابه ولی پهنای متفاوت می‌باشد.
معمولا دارو ها در قسمت شیار پهن نمی توانند قرار بگیرند زیرا ایجاد پیوند هیدروژنی با دیواره های آن به دلیل فاصله زیاد به سختی صورت می‌گیرد.
پروتئین ها معمولا در قسمت شیار پهن قرار گرفته و در همان قسمت تداخل ایجاد می‌کنند.
دارو ها معمولا در شیار باریک قرار می گیرند و با دیواره ها و کف تداخلات مختلفی را ایجاد می‌کنند، دیواره ها همان پیوند های فسفو دی استر می‌باشد که دارای بار منفی و قسمت کف دارای باز ها می‌باشند که امکان پیوند هیدروژنی را ایجاد می‌کنند.
پس دارو ها با انواع پیوند های الکتروستاتیک و هیدروژنی در این قسمت قرار گرفته و تداخلاتی را ایجاد می‌کنند.
از نکات دیگری که درباره DNA وجود دارد این است که فواصلی که در هر دور چرخش وجود دارد یکسان و مقدار مشخصی دارد.

همچنین فاصله باز- هایی که بصورت افقی کنار هم قرار گرفته اند میزان مشخصی می باشد.
ترکیباتی که بین آنها قرار می‌گیرند می‌توانند این فواصل را تغییر داده ساختار فضایی را عوض کند.

این باعث می‌شود که بسیاری از پروتئین هایی که میخواهند برDNA عمل کنند امکان تداخلشان کاهش پیدا کند. این یکی از مکانیسم های موثر در ترکیبات تداخل کننده با دی ان ای می‌باشد.
قبل از ورود به مرحله سنتز بصورت کلافی در داخل هسته قرار گرفته که حجم کمتری را اشغال می‌کند.

 این کلاف قبل ورود به مرحله همانند سازی باید باز شود که برای باز شدن آن آنزیم هایی بر آن عمل می‌کنند که به دو دسته تحت عنوان توپوایزومراز ۱و۲می‌باشند.
 تفاوت آنها در آن است که توپوایزومراز۲می آید و این دو رشته را از یک نقطه قطع کرده و بعد از آن مرحله چرخش معکوس یا REBOUND شدن را انجام می‌دهد، یعنی کلافی که باز کرده دوباره به هم متصل می‌کند.

توپوایزومراز۱ به جای دو رشته یک رشته را قطع کرده و به دور آن یکی میچرخاند تا کامل باز شود و بعد دوباره به هم وصل می‌کند.

 

انواع تداخل داروها با DNA

نحوه تداخل دارو های موثر بر DNA به سه دسته تقسیم می‌شود:
۱) ترکیباتی که در کنار DNA قرار میگیرند ممکن است وارد هیچکدام از شیار ها هم نشوند، از کنار با شبکه فسفو دی استر تداخل ایجاد می‌کند.

فسفات ها دارای گروه های اکسیژن می‌باشد که در محیط بیولوژیک بدن معمولا دارای بار منفی می‌باشد که با ترکیباتی که در محیط بیولوژیک بدن دارای بار مثبت بصورت دائمی می باشند، مثل آمونیاک مثبت یا آمین کواترنره تداخل ایجاد می‌کند و خودشان را به آن میچسبانند .
۲) بعضی از ترکیبات در شیار باریک قرار می‌گیرند که دارای دیواره‌های بلند و عمق نسبتا زیاد می باشد که امکان قرار گیری در آن زیاد باشد معمولا این تداخلات با دیواره که پیوند فسفو دی استر دارد از نوع الکترواستاتیک با کف که دارای باز است بصورت هیدروژنی می باشد.

 این ترکیبات باید دارای شکل هلالی باشند یعنی پیچشی مانند شکل DNA داشته باشند که بتوانند بیش‌ترین تعداد پیوند را ایجاد کنند.
۳) ترکیباتی هستند که بین بازها قرار میگیرند، دربین بازهای که بصورت دوتایی در DNA قرار دهند فواصلی می‌باشد که این فاصله ها را ترکیبات مسطح و دارای شبکه آروماتیک می توانند پر کنند این ترکیبات معمولا دارای بار های مثبت دائمی می‌باشد که بتوانند همزمان که بین بازها قرار گرفته اند با شبکه فسفو دی استر هم پیوند الکترواستاتیک ایجاد کرده و با استحکام بیش‌تر در این شبکه قرار بگیرند.
ممکن است ترکیباتی داشته باشیم که همه ی این مکانیسم ها را بصورت همزمان داشته باشد و معمولا مکانیسم های تداخل خارج از این سه نیست.
وقتی ترکیبی به عنوان intercalator عمل می‌کند شبکه فسفو دی‌استر را تحت فشار قرار داده و این عمل باعث می‌شود فاصله بین یک دوری که DNA میزند تغییر پیدا کند. همچنین ممکن است فاصله پهنا و حتی ارتفاع تغییر یابد این تغییر میتواند روی عملکرد  DNA موثر باشد.