اگر تولرانس مرکزی ناکارآمد بود یا به دلایلی تعدادی لنفوسیت با وجود اتصال به Ag خودی با میل پیوندی بالا، از سطح مرکزی عبور کرده و وارد بخش محیطی میشوند، مسیرهای متفاوت تولرانس‌های محیطی وجود دارند:
1- Clonal Anergy: به عبارتی لنفوسیت T فلج میشود یا فریز میشود و برگشت‌پذیر نیست. مهمترین و اولین اتفاقی است که در بدن برای لنفوسیتی که آنتیژن خودی را میشناسد و فعال میشود، میافتد.
در این فرآیند لنفوسیت T آنتیژن خودی را میشناسد ولی دچار آپاپتوز نشده و نمیشود بلکه غیرفعال شده و نمیتواند به سیستم ایمنی ذاتی و هومورال کمک کند. کل این فرآیند را می‌توان در کلمه Functional Unresponsiveness خلاصه کرد. (آنتیژن شناسایی شد اما پاسخ مناسب در برابر آن داده نشد.) لنفوسیتهای T برای شناسایی یک آنتیژن و ایجاد پاسخ ایمنی به 2 پیام احتیاج دارند:
الف) شناسایی آنتیژن بیگانه‌ی همراه MHC به وسیله TCR ←که این مورد، در این لنفوسیت‌ها اتفاق میافتد.R
ب) اتصال رسپتورهای کمک محرک (costimulatory molecules receptors) سطح لنفوسیت T، به لیگاندهای خود در سطح سلول‌های عرضه کننده آنتیژن (DC، لنفوسیت B و ماکروفاژها) و ایجاد پیام‌های تحریک و بقا در لنفوسیت(full activation) T. مثل اتصال CD28 در T Cellبه لیگاندB7 . اگر CD28 فعال نشود و یا CTLA4 تحریک شود، و یا APC، B7 نداشته باشد، مهار در پاسخ صورت می‌گیرد.[1]
اگر این آنتیژن خودی باشد انتظار داریم که این پیام بقا مخابره نشود زیرا سیستم ایمنی ذاتی فعال نشده است و مولکولهای کمک محرک بیان نشده‌اند.سیگنال دوم برقرار نشده و این لنفوسیت T دچار ناکارآمدی میشود.
· با شناسایی مکرر آنتیژن‌های خودی توسط لنفوسیتهای T نه تنها مولکولهای کمک محرک بیان نمیشوند بلکه یکسری مولکولهای مهارکننده بیان میشوند که مهمترین آن‌ها CTLA4 است. CTLA4 به جای CD28 روی لنفوسیت T بیان میشود که به B7 متصل شده و سیستم پاسخ دهی سلول را مهار میکند. علاوه بر این وقتی لیگاندهای سطح APC مثلB7 به CTLA4 متصل شود، این لیگاند به داخل سلول کشیده شده و تجزیه میشود. (تجزیه و مصرف B7)
· CTLA4 با میل ترکیبی خیلی زیاد به B7 متصل میشود و با CD28 رقابت میکند. در نتیجه لنفوسیت T فعال نمیشود.
· APCها دودسته‌اند: 1- professional (DC و ماکروفاژ) که B7 دارند، 2- non-Professional (سلول‌های سوماتیک مانند اپی‌تلیال) که B7 ندارند و عرضه آنتیژن توسط آن‌ها، تولرانس ایجاد میکند.
