عوامل ضد سرطان (آلکیله کننده ها)

عوامل آلکیله کننده
mustard ها جزء اولین آلکیله کننده هایی بودند که شناسایی شدند و در شیمی درمانی مورد استفاده قرار گرفتند.

ترکیبی مثل مکلوراتامین، ترکیبی است که با DNA وارد واکنش می شود؛ در واقع با NH₂ ناحیه 2 و نیتروژن ناحیه 7 گوانین واکنش می دهند.

در پورین ها نیتروژن ناحیه 7 فعال است؛ اما در گوانین، هم N ناحیه 2 و هم N ناحیه 7، فعال است.

شکل 1: نیتروژن ها ی نوکلئوفیل در گوانین
ترکیبات آلکیله کننده، ترکیباتی الکتروفیل هستند (با داشتن گروه های الکتروفیل) که می توانند با نوکلئوفیل های داخل بدن واکنش دهند.
نیتروژن 2 و 7 در گوانین جزء نوکلئوفیل هایی است که می تواند با این ترکیبات الکتروفیل وارد واکنش شود.
عوامل الکتروفیل (آلکیله کننده ها)، یا دارای بخش های مثبت هستند یا بخش هایی دارند که می تواند با نوکلئوفیل ها واکنش دهد و در مراحل Replication و transcription می توانند دخالت کنند و مانع این عمل شوند.

اما مشکلی که وجود دارد آن است که در سطح بسیاری از پروتئین های بدن نیز عوامل نوکلئوفیلی مثل SH و OH وجود دارد که می توانند با عوامل آلکیله کننده واکنش دهند که این مشکل جزء عوارض جانبی این ترکیبات محسوب می شود. عوامل نوکلئوفیل در داخل DNA میتوانند ایجاد cross link های intrastrand (درون رشته ای) و interstrand (برون رشته ای) کنند.

شکل2: cross link درون رشته ای سمت راست و برون رشته  ای سمت چپ

شکل3: آلکیلاسیون DNA توسط chlormethine (یک نیتروژن موستارد)، نوعی cross link برون رشته ای (interstrand)
پس می توان ۲ نوع کراس لینک ایجاد کرد.
آلکیلاسیون ایجاد میس کد می کند یعنی نحوه قرار گرفتن باز ها با روند طبیعی متفاوت است.
برای مثال اگر قرار است یک ترکیب به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی عمل کند، به عنوان گیرنده عمل می کند فلذا نحوه اتصال بازها تغییر می کند که موجب حالت میس کد می شود.
کراس لینک ۲ نوع است: یک نوع به صورت اگر ۲ عامل نوکلئوتید روی یک رشته قرار بگیرد و عامل آکلیله کننده متصل به ۲ نوکلئوتید در یک رشته DNA شود،Intrastrand crosslinking رخ میدهد که یک نوع تداخلی است که دارو می‌تواند ایجاد بکند.

نوع دیگر به این صورت است که روی ۲ رشته با فاصله مشخص باشند و Alkylating Agent که دارای گروه های متعدد ترک شونده هستند و حداقل باید ۲ گروه ترک شونده داشته باشند تا بتوانند Cross-link را ایجاد کنند و پیوندی که ایجاد می شود بین ۲ رشته مختلف ایجاد می شود.

بین این ۲ نوع تداخلی که ماده آلکیله کننده ایجاد می کند، تداخل بین دو رشته موثرتر است یعنی مانع این می شود که ۲ رشته از هم باز شوند. به علاوه اینکه حجم گروه آلکیله کننده نیز مهم است و اگر حجیم باشد، آنزیم هایی که این گروه ها را شناسایی می کنند راحت تر گروه های حجیم را شناسایی می کنند ولی اگر کوچک باشند به راحتی شناسایی نمی شوند.
پس interstarnd crosslink ها بهتر از instrastrand crosslink ها هستند و به طور موثری در سرطان مورد استفاده قرار می گیرند.

قسمت های نوکلئوفیلیک در نوکلئوئیک اسید ها:
در آدنین ۲ نیتروژن گروه نوکلئوفیل هستند و هرکدام یک جفت الکترون آزاد دارند که دخالتی در سیستم آروماتیک حلقه ندارند و به طور آزاد می توانند به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل بکنند.
در گوانین نیتروژن شماره ۷ و نیتروژن NH2 و در سایتوزین نیتروژن NH2 به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل می‌کنند.

Miscode: در حالت طبیعی سیتوزین در مقابل گوانین قرار می گیرد و ۳ نوع پیوند هیدروژن بین آنها برقرار می شود. گوانین به عنوان گیرنده و NH2 سایتوزین به عنوان دهنده عمل میکند و گوانین ۲ بار به عنوان Donor و یکبار به عنوان Acceptor عمل می کند.