تتراسایکلین ها

تتراسایکلین‌ها آنتی بیوتیک هایی هستند که دارای 4 حلقه می‌باشند.
در اصل به ترکیباتی که از راه طبیعی از محیط کشت یک میکروارگانیسم دیگر بدست آمده اند، آنتی بیوتیک می‌گویند.
 ولی در اصطلاحِ ترکیباتِ ضد باکتری، گاهی اوقات به سولفونامید‌ها هم که طبیعی بدست نیامده اند، آنتی‌بیوتیک گویند. کینولون ها هم ترکیب مادر (اصلی‌شان) سنتتیک بوده و در آزمایشگاه کشف شده ولی به آنها نیز آنتی بیوتیک می­گویند.
اما مفهوم اصلی آنتی بیوتیک این است که به طور طبیعی حاصل از متابولیسم یک میکروارگانیسم باشد. به همین علت بهتر است در مورد واژه شناسی و اصطلاحات مربوط به این موضوع سخت گیری نشود. تتراسایکلین ها اولین بار در سال 1945 در بررسی روی خاک های مختلف که احتمال وجود میکروارگانیسم‌هایی که ترکیبات ضد باکتری تولید می‌کنند، کشف شد.
دانشمندانی که در این زمینه فعالیت می­کردند، خاک های مختلفی از کشورهای مختلف کشت می­دادند تا گونه هایی از استرپتومایسز توانستند ترکیبی را ترشح کنند که دارای یک چنین ساختارهایی بود.
اولین ترکیبی که خاصیت دارویی از خودش نشان داد و کشف شد، کلروتتراسایکلین(chlortetracycline)  بود (که دارای اتم کلر در ساختار خود می­باشد) و بعد از آن تتراسایکلین ها کشف شدند.

·         این داروها فقط روی پروتئوس‌ها و سودوموناس‌آئروژینوزا موثر نیستند؛ در صورتی که حتی روی یک سری باکتری های غیر معمول مثل ریکتزیا، لژیونلا، اسپیروکت ها و کلامیدیا ها و مایکوپلاسما اثر گذارند و ممکن است برای این داروها در این موارد جایگزینی نباشد.
·         سودوموناس آروژینوزا در عفونت های سوختگی ظاهر می‌شود و داروهای خاصی مثل کینولون ها بر روی آنها موثر می‌باشند.
تتراسایکلین ها بخصوص تتراسایکلین های جدید روی طیف وسیعی از بیماری های باکتریایی قابل استفاده اند. این ترکیبات بصورت خوراکی، تزریقی و موضعی قابل استفاده اند.
تتراسایکلین ها از نظر ساختمان شیمیایی جزو مشتقات نفتاسن (Naphthacene) هستند.  
بررسی SAR در تتراسایکلین ها:
تتراسایکلین ها با اتصال به قسمت 30s ریبوزوم ها، از طویل شدن زنجیره ی پروتئینی جلوگیری میکنند و اثرخود را با مهار سنتز پروتئین ها اعمال می‌کنند. اما مانند سایر آنتی بیوتیک ها، باکتری‌ها مکانیسم هایی برای مقاومت نسبت به آنها پیدا کردند.

مکانیسم های مقاومتی نسبت به تتراسایکلین ها:
1.      Efflux pump: تتراسایکلین ها بصورت passive وارد باکتری ها می‌شوند و این انتقال با تمایل باکتری ها نسبت به تتراسایکلین ها و در خلاف جهت شیب غلظت اتفاق می افتد و سبب از بین رفتن باکتری می‌شوند.
 باکتری های باقی مانده مقاوم می‌شوند (و چون بقیه باکتری ها از بین رفته اند، شرایط خوبی برای این باکتری های باقی‌مانده فراهم شده است؛ به علت کاهش رقابت بین آن ها و افزایش غذای محیط و ...) و همچنین این باکتری‌ها مقاومت را به نسل های ‌بعد منتقل می کنند.
 Efflux pump ها با صرف انرژی و Mg، تتراسایکلین را بیرون می‌کنند که امکان انتقال این مکانیسم مقاومتی به سایر باکتری ها هم وجود دارد.
·         آیا تتراسایکلین ها بر بخش 30s ریبوزوم های انسانی تاثیر گذارند؟

خیر، چراکه در انسان ها سلول ها تمایل برای ورود تتراسایکلین ها به درون سلول ها را ندارند و از طرفی بین ساختار ریبوزوم های انسانی و باکتریایی تفاوت هایی وجود دارد.
2.      سنتز پروتئین های محافظ: این پروتئین ها نزدیک به ریبوزوم قرار می‌گیرند و از اتصال تتراسایکلین ها به قسمت 30s ریبوزوم جلوگیری می‌کنند و یا تتراسایکلین اتصال یافته را جدا می‌کنند.
3.      اکسید کردن تتراسایکلین ها: تعداد کمی از باکتری ها هستند که توانایی اکسید کردن تتراسایکلین ها را دارند و اینگونه باعث مقاومت می‌شوند.
از نظر ساختار مولکولی، هرجا انول دیدیم، میتواند به کتون تبدیل شود. (رزونانس کتون و انول)    
پیوند هیدروژنی در این مولکول ها باعث می شود که هیدروژن ها خاصیت اسیدی داشته باشند.     
 خود هیدروژن فنلی نیز خاصیت اسیدی دارد.
·         قسمت فنول دی کتون مولکول
در این ساختار به علت رزونانس، گروه هیدروکسیل موجود در کربن 12، می تواند به کتون تبدیل شود و در نتیجه در کربن های ناحیه 10 و 11 و 12 به ترتیب گروه های فنول (هیدروکسیل متصل به حلقه آروماتیک) و کتون و کتون مشاهده می شود که به این ساختار فنول دی کتون گفته می شود.
گروه هایی که در پشت قرار می گیرند، در سطح آلفا هستند و گروه هایی که جلو هستند، در سطح بتا می باشند. مثلا گروه دی متیل آمینو در سطح آلفا قرار دارد.

تتراسایکلین ها با داشتن گروه های زیاد هیدروکسی و کتونی و آمین، ویژگی لیگاندی زیادی دارند و chelate هایی را تشکیل می دهند.

chelate در مصرف خوراکی دردسر ساز است چون که وقتی تتراسایکلین ها با املاح دو و سه ظرفیتی مثل آهن، کلسیم، منیزیم و آلومینیوم و ... مجاور می شوند، با آن ها شلات های غیر قابل حل در آب تشکیل می دهند که باعث کاهش بسیاری در جذب آن ها می‌گردد. پس همراه تتراسایکلین ها نباید شیر، پنیر و ماست، شربت معده (آلومینیوم هیدروکسید و منیزیم هیدروکسید) خورده شود.

·         این موارد باید حتما به مریض توصیه شود و در غیر اینصورت در صورت مصرف، جذب دارو تقریبا صفر می شود.

همچنین چون که تتراسایکلین ها به کلسیم تمایل دارند، در بافت های در حال رشد مثل دندان و استخوان ها کمپلکس هایی به نام کلسیم ارتو فسفات (تتراسایکلین کمپلکس) تشکیل می‌دهند. در طولانی مدت باعث مشکلاتی در رشد استخوان ها می شوند و تغییر رنگ در دندان ها را ایجاد می‌کنند.‌

به همین علت تتراسایکلین در کودکان زیر 8 سال نباید استفاده شوند مگر اینکه جایگزین دیگری نداشته باشند و ناچار به استفاده شویم. در خانم های باردار به خصوص در نیمه ی دوم بارداری، به صورت کنترل شده مصرف می شوند
 (control indicate).

در شیردهی در دوره های کوتاه قابل استفاده هستند چون در شیر مادر خیلی ترشح نمی شوند، ولی بهتر است استفاده نشوند.

دارویی که همانند تتراسایکلین چنین ویژگی لیگاندی داشته باشد نداریم. این مولکول ها دارای مراکز کایرال مختلفی هستند
(در 4و 4a, 5a ,12a) که با اضافه کردن گروه های دیگر، مراکز کایرال دیگری ممکن است به وجود بیاید.

 ایزومر های زیادی دارند که از بین آن ها فقط یک ایزومر خاص موثر می‌باشد. مثلا تعدادی از هیدروژن ها باید در سطح آلفا باشند و هیدروکسی 12a باید در سطح آلفا باشد.

در مورد گروه دی‌متیل‌آمینو، هم در اثر دارو و هم در فارماکوکینتیک (توزیع در بدن) آن موثر است. این گروه در موقعیت 4 و سطح آلفا است. با تغییر مکان این گروه به سطح بتا، که اپی مر می شود.

اپی مراسیون تتراسایکلین ها می تواند در محیط اسیدی اتفاق بیفتد (در محیط هایی که این دارو به طور معمول حل می شود میتواند این اتفاق بیفتد.) و در عرض 24 ساعت مخلوط مساوی از اپی مر ها تشکیل می شود.این اپی مر فعالیتش 75% کمتر است پس در نتیجه مخلوط های کهنه‌ی تتراسایکلین قابل استفاده نیستند چون اپی‌مراسیون در آن ها رخ داده است.
به همین دلیل در دمای پایین نگهداری می شوند و برای تزریق هم به صورت پودر نگهداری می‌شوند چون در آب و محلول اپی مراسیون رخ می دهد و 50% آن تبدیل به اپی مر شده و فعالیت کاهش می‌یابد. هرچه محیط اسیدی تر باشد، احتمال یونیزاسیون بیشتر است.

تغییراتی که در تتراسایکلین ها می تواند اتفاق بیافتد در موقعیت ۵،۶،۷،۸،۹،۱۰ است.
ترکیبی که خودش به تتراسایکلین معروف است دارای یک گروه متیل در موقعیت ۶ در سطح آلفا دارد و یک هیدروکسی در موقعیت ۶ در سطح بتا.

تتراسایکلین در بازار دارویی است ولی کلرتتراسایکلین از محیط کشت به دست آمده و در صنعت با هیدروژناسیون تبدیل به تتراسایکلین می کنند و خود کلر تتراسایکلین به صورت دارو در دسترس نیست.

 

تتراسایکلین با راندمان پایین از محیط کشت توسط تخمیر (Fermentation) به دست می آید ولی هیدروژناسیون کلرتتراسایکلین به صرفه تر است.

تتراسایکلین به صورت پماد چشمی، کپسول خوراکی، پماد موضعی و… موجود است.
تتراسایکلین ها به واسطه داشتن گروه دی متیل آمین جایگاه مناسبی برای تشکیل ملح هیدروکلراید دارند (تتراسایکلین به صورت باز عمل می‌کند) که این فرم خیلی پایدار است و برای فرمولاسیون های مختلف مورد استفاده قرار می گیرد.

تتراسایکلین ها به صورت آمفوتر عمل می کنند و هم خاصیت بازی دارند هم خاصیت اسیدی که خاصیت اسیدی به دلیل H موجود در گروه های هیدروکسی است.

 اگر تتراسایکلین ها با اسید یا باز مجاورت نداشته باشند به صورت زوج یونی هستند (zwitterion).

یعنی یک هیدروژن از هیدروکسی بلند شده و روی دی متیل آمین می نشیند.
از نظر شیمیایی تتراسایکلین با داشتن گروه ۶-هیدروکسی مشکلی در محیط اسیدی دارد چون ۶-هیدروکسی مانند هر الکل نوع سوم در محیط اسیدی آبگیری می شود.
در ادامه باند ۲ گانه ایجاد می کند و حلقه دوم از سمت چپ آروماتیک می شود و ترکیب اثر خود را از دست می دهد.
پس وقتی گروه OH پروتونه می شود به ترک کننده تبدیل می شود و باند ۲گانه تشکیل می‌دهد و تشکیل حلقه آروماتیک می دهد و فاقد اثر ضد باکتری است.
همانطور که در Sancycline دیدیم فقط یک حلقه آروماتیک باید وجود داشته باشد و با ۲ تا شدن حلقه های آروماتیک ترکیب ما اثر خود را از دست می دهد.

به ترکیب حاصل از آن، anhydrous tetracycline می‌گویند که در محیط اسیدی (pH کمتر از 2) این اتفاق می‌افتد.
در محیط قلیایی باز هم گروه هیدروکسی مشکل ایجاد می کند.
اگر ما فرم کتونی را در نظر بگیریم در محیط قلیایی گروه هیدروکسی دپروتونه می شود و به گروه کربونیل (در پایین حلقه) اضافه می شود و حلقه باز می‌شود و لاکتون (استر حلقوی) تشکیل می دهد و به ترکیب به دست آمده ایزوتتراسایکلین می گویند که بی اثر است.

---

 [1] اگر یک ترکیب چندین مرکز کایرال داشته باشد و دو تا از استروایزومر های آن تنها در یک مرکز کایرال با هم تفاوت داشته باشند نسبت به هم اپی مر هستند.
به تبدیل شدن اپی مر ها به هم اپی مراسیون گفته می‌شود.