داروهای آنتی متابولیت

متابولیت: ترکیباتی اند که در واکنش­های شیمیایی بدن مورد استفاده قرار می­گیرند.

آنتی متابولیت ها : ترکیباتی اند که شبیه متابولیت­ها هستند ولی زمانی که وارد واکنش می­شوند، عملکرد آن­ها متفاوت است و گاهی باعث مهار آنزیم ها یا مسیرهای شیمیایی می­شوند.

اگر به ترکیبات متابولیت نگاه کنیم و ساختار آن­ها را مورد بررسی قرار دهیم، می­توانیم آنتی متابولیت­های مختلفی را طراحی کنیم.

به طور مثال : فولیک اسید یک فاکتور رشد است که در سلول­های در حال رشد به شدت نیاز است.

علت آن نیز این است که فولیک اسید یک عامل اضافه کننده یک تک کربن به مولکول­های بیوشیمیایی، به ویژه نوکلئوتید­ها در ساخت DNA، است و به این ترکیب در سلول­­ها نیاز است.

آنتاگونیست­هایی وجود دارند که مسیر­های بیوشیمیایی ساخت فولات را مهار می­کنند و باعث کاهش DNA، RNA و پروتئین‌های این مسیر می­شوند.

ساختار آنتی متابولیت های موثر در درمان سرطان

آنتی متابولیت­های این دسته به دو حالت ساختاری وجود دارند:
1) ترکیبات پیریمیدینی : بر روی باز­های زیر اثر می­گذارند

در RNA : C  و  U                      در DNA : T  و C

2) ترکیبات پورینی : بر روی بازهای A و G  اثر می­گذارند.

این ترکیبات می­توانند وارد DNA یا RNA بشوند و به صورت مستقیم آنزیم­هارا غیرفعال بکنند و معمولا آنزیم­هایی که باعث تصحیح فرآیند­های DNA و RNA می­شوند نیز به علت دارا بودن ساختار های مشابه با دارو، خود نیز مهار شوند.

به طور کلی می­توان گفت که آنتی متابولیت­ها ترکیباتی هستند که از بیوسنتز متابولیت­های سلول جلوگیری می­کنند و شباهت زیادی به متابولیت­ها دارند.

اثراتی که این دسته از ترکیبات می­توانند داشته باشند:

1) مهار کردن کینازها

2)مهار کردن آنزیم­های مسیر بیوسنتز پیریمیدین­ها

3)اتصال به DNA و RNA و جلوگیری از اشتباه در نسخه برداری

4)مهار کردن پلیمراز­ها

5-Flourouracil

یکی از مهم ترین ترکیبات این دسته، 5-فلوئورو اوراسیل است.

اگر به ساختار اوراسیل دقت شود، دیده می­شود که در ناحیه­ی 5 خود گروهی ندارد ولی در تیمین، در این ناحیه متیل قرار دارد.

با قرار دادن فلوئور در ناحیه­ی 5 اوراسیل، مولکول دچار تغییرات عمده­ای در عملکرد خود می­شود و همچنین این ترکیب می­تواند به فرم ریبوزاید در بیاید.

تاریخچه: در سال 1957، فردی به نام هایدل­برگر، مشاهده کرد که تومور­ها برای بیوسنتز پیریمیدین­ها به جای اوروتیک اسید از اوراسیل استفاده می­کنند و دریافت که در این واکنش، هیدروژن شماره­ی 5 اوراسیل بسیار اهمیت دارد.

این ترکیب زمانی که وارد بدن می­شود می­تواند به صورت فرم ریبوزاید در بیاید (از ناحیه نیتروژن یک گروه قندی به آن اضافه شود). که این ترکیب می­تواند به صورت مونوفسفات، دی­فسفات در و تری فسفات دربیاید و وارد RNA شود

5-Fluorouracil 3-riboside

همچنین این ترکیب می­تواند به صورت فرم '2-دهیدروکسی در بیاید و به صورت ترکیب دئوکسی ریبوز در بیاید و می­تواند به صورت مونوفسفات و دی­فسفات در بیاید و وارد DNA شود.

یکی از ترکیبات فعال متابولیتی، تتراهیدروفولیک اسید است که در سلول با استفاده از اوراسیل و آنزیم پیریمیدین سنتاز، یک کمپلکس 3 تایی با آن ترکیب ایجاد می­شود که با ایجاد این کمپلکس 3 تایی، پس از چند مرحله، آنزیم جدا می­شود و ترکیبات پیریمیدینی سنتز می­شوند.

حال اگر به جای هیدروژن ناحیه 5 اوراسیل یک فلوئور قرار بدهیم، کمپلکس 3 تایی تشکیل می­شود اما دیگر قدرت جدا شدن آنزیم وجود ندارد و به صورت کمپلکس 3 تایی باقی می­ماند.

این کمپلکس باعث می­شود که آنزیم پیریمیدین سنتاز آزاد نشود و به صورت همان کمپلکس غیر فعال باقی بماند و تهیه ی مشتقات پیریمیدین به این صورت خنثی خواهد شد.

به جای گروه فلوئور از گروه اتینیل استفاده کردند که یک پرودراگ جدید است.

سیتارابین

ترکیب سیتارابین (Cytarabine) جز ترکیبات پیریمیدینی است و هیدروکسی ناحیه ۲ پریم آن به صورت بتا قرار گرفته است و در حالت طبیعی در ریبوز به حالت آلفا است و قند آن از نوع آرابینوز است و به صورت طبیعی جداسازی می­شود.

این ترکیب می­تواند به صورت مونوفسفات و سپس تری­فسفات در بیاید که تری­فسفات آن می­تواند باعث مهار DNA­پلی­مراز بشود یا ترکیب می­تواند وارد چرخه DNA و RNA بشود و ایجاد miscode کند.

به صورت پودر استریل محلول در آب برای تزریق استفاده می­شود و نحوه متابولیسم آن به این صورت است که که گروه آمینی را به گروه کربونیل تبدیل می­کند (تبدیل دهنده پیوند هیدروژنی به گیرنده پیوند هیدروژنی) و در درمان انواع لنفوم­ها می­تواند استفاده شود.

۶-مرکاپتوپورین

در دسته آنتی­متابولیت­های پورینی ترکیبی به نام ۶-مرکاپتوپورین داریم و توسط آنزیم HPGRP یا hypoxanthine guanine Ribose Transferase به ترکیبی به نام ۶-تیو اینوزینات تبدیل می­شود.

خود ترکیب مکانیسم­های خاصی دارد. این ترکیب ترکیب اصلی در تهیه پورین­هاست.

این ترکیب در تبدیل اینوزینیک اسید به گزانتینیک اسید و تبدیل اسید آسپارتیک به آدنیلیک اسید نقش موثری دارد و می­توتند آن­ها را مهار کند.

همچنین این ترکیب به عنوان سوبسترا برای ۳-آدنیل متیونین هم می­تواند استفاده شود.

این ترکیب هم به صورت خوراکی (قرص) و هم تزریقی می­تواند مورد استفاده قرار گیرد و در درمان لنفوم­های حاد، سرطان سر و گردن و سینه نیز از آن استفاده می­شود.

فلودرابین فسفات

ترکیب دیگر از دسته آنتی­متابولیت­ها، فلودرابین فسفات است که به صورت ترکیب مونوفسفات استفاده می­شود و در قسمت بازی فلوئور قرار گرفته و در قسمت قندی هم قند آرابینوز قرار دارد و در درمان CLL به صورت تزریقی استفاده می­شود همچنین با تغیری در آن ترکیب کلادریدین به وجود می­آید که در درمان نوع خاصی از لوسمی استفاده می­شود و باعث مهار آنزیم­های تامین­کننده DNA می­شود.

 

متوتروکسات (Methotrexate)

ترکیب متوتروکسات هم از این دسته ترکیبات مهم است و شبیه ترکیب ۷و۸-متا هیدروفورات است با این تفاوت که هیدروژنه شده اما اشباع نشده است.

 این ترکیب هم به تنهایی و به همراه داروهای دیگر سرطان استفاده می­شود و ۵۰ درصد آن ایجاد پروتئین بایندینگ می­کند.

ترکیب عمدتا به صورت کلیوی دفع می­شود و اثرات جانبی آن به صورت گوارشی و خونی است.

سبب مهار سنتز DNA می شود.

پمترکسد

ترکیب پمترکسد (Pemetrexed) در درمان اوایل سرطان­ها کاربرد دارد و می­تواند باعث مهار تیمیدیلات سیکلاز بشود و به صورت دو نمک آن مورد استفاده قرار می­گیرد وبه خاطر اثرات جانبی نظیر تحلیل مغز استخوان، تهوع و استفراغ  توصیه می­شود به همراه ویتامین­ها و اسید فولیک مصرف شود.