ACEs Inhibitors

ترکیباتی هستند که باعث مهار تبدیل آنژیوتانسین I به آنزیوتانسین II می­شوند.

 روند به این شکل است که کبد پپتیدی را ترشح می­کند به نام آنژیوتانسینوژن (۱۴ آمینواسیدی) و این پپتید تحت تاثیر آنزیم­هایی شکسته ­شده و به آنژیوتانسین I (۱۰ آمینواسیدی) تبدیل می­شود و آنژیوتانسین I توسط ACE شکسته­شده و آنژیوتانسین II (۸ آمینواسیدی) ساخته می­شود.

آنژیوتانسین II قوی­ترین آنزیم منقبض کننده عروق است. 

این ترکیب در قلب، مغز، کلیه و تمامی عروق موثر است و پس ­از انجام‌کار توسط پپتیدازهایی تجزیه­شده و به ترکیبات بی­اثر تبدیل می­شود.

حال اگر ما بتوانیم روند آنزیمی تبدیل آنژیوتانسینوژن را به آنژیوتانسین II مختل کنیم، آنژیوتانسین II ساخته­نشده و عروق منقبض نمی­شوند، درنتیجه عروق گشادشده و فشارخون کاهش می­یابد.

 به این سیستم رنین – آنژیوتانسین گفته می­شود که در همه­جا تاثیر مثبت دارد به جز کلیه­ها.              

ما برای کاهش فشار خون می­توانیم از 3 روش استفاده کنیم.

1) رنین بلاکر ← زیاد موثر نبوده است.

2) استفاده از ACE Inhibitor ها

3) بلاک گیرنده های آنژیوتانسین2 (Angiotensin II Receptor Blocker) (ARB)

آنژیوتانسینوژن: یک پپتید بلند است که رنین روی آن اثر میکند و از ناحیه ی لوسین لوسین میشکند و آن را به آنژیوتانسین I تبدیل میکند.

آنژیوتانسین I: دارای 12 آمینواسید است که توسط ACE از ناحیه ی هیستیدین-لوسین تشخیص میدهد و این قسمت را جدا می‌کند و آنژیوتانسین 2 میسازد.

آنژیوتانسین II: دارای 8 آمینواسید است که فعال است و توسط پپتیداز های دیگر شکسته واز بین میرود. این  ترکیب بر روی گیرنده ی آنژیوتانسین می‌نشیند و آن را تحریک میکند و باعث انقباض عروق می‌شود.

 پس با مهار ACE این اتفاقات نمی­افتد.

مکانیسم داروهای ACEI

در ساختار ترکیبات ACE Inhibitors روی (Zn) وجود دارد که در پائین مکانیسم و ساختار آن را مشاهده می­کنید.

شکل کلی آنزیم ACE :

این عکس مربوط به ACE active site میباشد. این آنزیم وابسته به روی  (Zn)است. یک آنزیم هرم مانند با قاعده ی مربع است که بالای آن با آب coordinate شده است.

His-691  و Glu-22 و His-21 روی را که نقش کاتالیتیک دارد coordinate کردند . آب هرم از بالا وارد می­شود.

همزمان پپتید بزرگ که میآید، پیوند هیدروژنی با Tyr-248 و Arg-127  ایجاد میکند و سر جای خود فیکس میشود.

توجه : مکانیسم دارو از شکل زیر شروع می­شود و شکل بالا نمای کلی آنزیم است.

مرحله اول :

Glu-270 یک هیدروژن از آب متصل به روی گرفته و آن را تبدیل به یون هیدروکسیل می­کند، سپس این یون به گروه کربونیل حمله کرده و اکسیژن بار منفی را گرفته و با آرژینین پیوند یونی ایجاد می­کند.

 مرحله دوم  :

بار منفی ای که در مرحله ی قبل آمده بود به علت اینکه اکسیژن الکترونگاتیوتر است دوباره به روی اکسیژن بازمیگردد و باند دوگانه بین کربن و اکسیژن دوباره تشکیل میشود و پیوند آمیدی شکسته و نیتروژن خارج میشود و آمینواسید از این قسمت جدا میشود.

پس اگر ما کاری کنیم که یک سری داروها در این رستپور بنشیند و با این سایت ها اینتراکشن بدهد، اما توانایی شکستن آنژیوتانسین 1 را نداشته باشند آنزیم را متوقف می کنند و به این شکل آنژیوتانسین 1 به آنژیوتانسین 2 تبدیل نمی شود.

تاریخچه کشف داروها

در زهر نوعی مار برزیلی نوعی سم به نام Teprotide کشف شد که این سم  باعث کاهش شدید فشار خون می شد.

برای همین مار پس از نیش زدن صبر می‌کرد تا شکار پس خود به خود از افت فشار خون دچار کاهش فعالیت می شود، سپس آن را میخورد.

سم این مار هم به دلیل محتویات اسیدی درون معده روی آن تاثیری ندارد.

پس از استخراج این سم به چنین ساختاری دست پیدا کردند:

این ترکیب سم این مار است که همانطور که میبینید پر از بخش های تکرار شونده است و پیرولین در آن بسیار حائز اهمیت است. این ترکیب بسیار قوی بوده و مقدار خیلی کمی از آن فشار خون فرد را ظرف چند صدم ثانیه از 20 به 5 میرساند.

پس دیدند نمی­توان از این ساختار استفاده کرد. لذا با شکاندن قسمت های مخلتف سعی کردند ساختار های ساده تری ایجاد کنند تا اثرات کنترل شده تری داشته باشد.

بخش انتخابی Teprotideرا که نگاه کنید میبینید که بخش انتهایی دارای پرولین و یک سری پپتید هایی است؛ پس قرار شد این قسمت را نگه داشته و قسمت های پپتیدی را بشکنند و اتم های دیگر اضافه کنند.

یکی از ترکیباتی که اضافه کردند سوکسینیک اسید بود و succinyl-L-proline  به دست آمد. مشاهده شد این ترکیب یک ACEI خیلی ضعیف است، اما اختصاصی عمل می کند.

 مشتقات زیادی از آن ساختند تا به D-methylsuccinyl-L-proline رسیدند. دیده شد این ترکیب 15 تا 20 بار قوی تر بوده و مقداری هم قابلیت جذب خوراکی دارد (teprotide جذب خوراکی ندارد). سپس به جای گروه –COOH از –SH استفاده کردند که مشاهده شد این ترکیب 1000 بار قوی تر از ترکیب قبل است که این ترکیب به عنوان داروی Captoril وارد بازار دارویی شد.

 بعد از آن تعدادی زیادی دارو از این خانواده وارد بازار شدند.

عوارض و مشکلات Captopril

Captopril دارویی است که باعث ایجاد سرفه های خشک می شود که این سرفه ها باعث پارگی جدار نای و نایژه ها می شود، مخصوصا در افراد مسن (ترکیبات دارای گروه –SH معمولا سرفه ایجاد می کنند). این دارو در برخی افراد حساس، هایپوتنشن شدیدی میدهد. همچنین از دیگر عوارش این دارو می توان به هایپرکالمی و مشکلات کلیوی اشاره نمود.