Bleomycin

که جزو ترکیبات طبیعی هستند آنتی تومور و آنتی بیوتیک از نوع گلیکوپپتید یعنی دارای قسمت های پپتید و قندی هستند.
توسط ژاپنی ها شناخته شدند ترکیبات زیادی بر اساس آن ساخته شد از دو ترکیب آن امروزه استفاده می‌شود.
ترکیب bleomycin A2 و bleomycin B2
در ساختار A2 قسمت S با بار مثبت بخشی است که به DNA متصل میشود و به عنوان الکتروستاتیک بایندر عمل میکند و در B2 به جای این ترکیب، گوانیدین است که نیتروژن مثبت ایجاد میکند و تنها تفاوت آنها در این قسمت است.

بخش انتهایی پپتید به DNA متصل میشود بخشی تحت عنوان linker  است که آمینواسید است و بخش  DNA binding  را به بخش مهم دیگری به نام metal binding domain متصل میکند که قسمتی دارای خاصیت شلاته کننده است.

به این صورت که با آهن 2 یا 3 ایجاد تداخل کند و قسمت دیگر carbohydrate side chain است  پس دارای 4 قسمت مختلف است.

مهم ترین مکانیسم آن ها این است که باعث پاره شدن DNA می‌شوند برای اینکه بتواند اثر خود را اعمال کند 3 کوفاکتور نیاز دارد.

شامل : (یون فلزیFe²⁺ یاFe³⁺)، اکسیژن و یک عامل احیا کننده‌ی تک الکترونی می باشد.

اگر Fe2+ باشد  به این معنی است که  یک مرحله احیا شده و نیاز به الکترون بیشتری دارد.

بلئومایسین با دو حلقه‌ی تیازول روی DNA می‌نشیند.

پس از نشستن بلئومایسین بر روی DNA ، Fe2+ به آن متصل می‌شود تشکیل یک کمپلکس می‌دهد و با اتصال اکسیژن به آن Fe2+ به Fe3+  اکسیده می‌شود و ایجاد یک هیدروژن پراکسید می‌کند.

کمپلکس‌هیدروژن‌پراکسید +Fe³⁺  + بلئومایسین = کمپلکس فعال

بدین ترتیب کمپلکس به همراه ۳ کوفاکتور فعال می‌شود.
کمپلکس فعال شده می‌تواند روی یک باز از نوع دی‌اکسی که به صورت فسفات است قرار بگیرد. در شبکه‌ی فسفات، نوکلوئوتید در ناحیه‌ی 4’ به صورت پروکسی در می‌آورد .
جفت الکترون اکسیژنِ قند ریبوز به سمت چپ می‌آید و پیوند بین کربن 3’ و 4’ شکسته می‌شود و کربن 3’ به اکسیژن متصل می‌شود و OH آن ترک می‌شود؛ یعنی حلقه‌ی ۶ ضلعی با دو اکسیژن ایجاد می‌شود. سپس کربن مثبت ایجاد می‌شود. برای اینکه بالانس بار ایجاد شود، هیدروژن دی اکسی ریبوز(هیدروژن 2’ )گرفته می‌شود و پیوند شکسته می‌شود و اولین پارگی در مولکول شکل می‌گیرد.

یعنی پیوند بین کربنی که اکسیژن قندی به آن متصل است و خود قند  شکسته می‌شود و ایجاد یک ترکیب استری می‌کند.
مرحله‌ی دوم باز پیریمیدنی یا پورینی است که جفت الکترون نیتروژن آن پیوند دوگانه را می‌شکند و این ترکیب به صورت فسفات در می‌آید.
اگر این فرآیند ها بر دو رشته همزمان ایجاد شود، دو رشته از هم کاملا جدا می‌شوند. بلئومایسین جزو ترکیبات سایتوتوکسیک محسوب می‌شود و استفاده‌ی محدودی دارد. معمولا به تنهایی استفاده نمی‌شوند  و همزمان به همراه عوامل ضد سرطان دیگر مورد استفاده قرارمی‌گیرند.
در انواع لنفوم ها این ترکیب به همراه داروهای دیگر مورد استفاده قرار می‌گیرد.
همچنین در سرطان کلیه،کاپوسیس سارکوما(در افراد  مبتلا به ایدز) مورد استفاده قرار می‌گیرد.

ساختار DNA (از دید داروسازی و داروهای ضد سرطان)

ابتدا ساختار DNA را بررسی می‌کنیم، DNA انواع مختلف و ساختار های مختلفی دارد که شامل: 1-DNA A 2-DNA B می‌باشد.

نوع A چپ‌گرد و نوع B راست‌گرد می باشد در پستانداران نوع دوم اغلب شایع می‌باشد و به همین جهت آن را بررسی می‌کنیم.
نوع دوم درطرفی دارای شیار پهن و در طرف دیگر شیار باریک دارد این شیار ها دارای عمق مشابه ولی پهنای متفاوت می‌باشد.
معمولا دارو ها در قسمت شیار پهن نمی توانند قرار بگیرند زیرا ایجاد پیوند هیدروژنی با دیواره های آن به دلیل فاصله زیاد به سختی صورت می‌گیرد.
پروتئین ها معمولا در قسمت شیار پهن قرار گرفته و در همان قسمت تداخل ایجاد می‌کنند.
دارو ها معمولا در شیار باریک قرار می گیرند و با دیواره ها و کف تداخلات مختلفی را ایجاد می‌کنند، دیواره ها همان پیوند های فسفو دی استر می‌باشد که دارای بار منفی و قسمت کف دارای باز ها می‌باشند که امکان پیوند هیدروژنی را ایجاد می‌کنند.
پس دارو ها با انواع پیوند های الکتروستاتیک و هیدروژنی در این قسمت قرار گرفته و تداخلاتی را ایجاد می‌کنند.
از نکات دیگری که درباره DNA وجود دارد این است که فواصلی که در هر دور چرخش وجود دارد یکسان و مقدار مشخصی دارد.

همچنین فاصله باز- هایی که بصورت افقی کنار هم قرار گرفته اند میزان مشخصی می باشد.
ترکیباتی که بین آنها قرار می‌گیرند می‌توانند این فواصل را تغییر داده ساختار فضایی را عوض کند.

این باعث می‌شود که بسیاری از پروتئین هایی که میخواهند برDNA عمل کنند امکان تداخلشان کاهش پیدا کند. این یکی از مکانیسم های موثر در ترکیبات تداخل کننده با دی ان ای می‌باشد.
قبل از ورود به مرحله سنتز بصورت کلافی در داخل هسته قرار گرفته که حجم کمتری را اشغال می‌کند.

 این کلاف قبل ورود به مرحله همانند سازی باید باز شود که برای باز شدن آن آنزیم هایی بر آن عمل می‌کنند که به دو دسته تحت عنوان توپوایزومراز ۱و۲می‌باشند.
 تفاوت آنها در آن است که توپوایزومراز۲می آید و این دو رشته را از یک نقطه قطع کرده و بعد از آن مرحله چرخش معکوس یا REBOUND شدن را انجام می‌دهد، یعنی کلافی که باز کرده دوباره به هم متصل می‌کند.

توپوایزومراز۱ به جای دو رشته یک رشته را قطع کرده و به دور آن یکی میچرخاند تا کامل باز شود و بعد دوباره به هم وصل می‌کند.

 

انواع تداخل داروها با DNA

نحوه تداخل دارو های موثر بر DNA به سه دسته تقسیم می‌شود:
۱) ترکیباتی که در کنار DNA قرار میگیرند ممکن است وارد هیچکدام از شیار ها هم نشوند، از کنار با شبکه فسفو دی استر تداخل ایجاد می‌کند.

فسفات ها دارای گروه های اکسیژن می‌باشد که در محیط بیولوژیک بدن معمولا دارای بار منفی می‌باشد که با ترکیباتی که در محیط بیولوژیک بدن دارای بار مثبت بصورت دائمی می باشند، مثل آمونیاک مثبت یا آمین کواترنره تداخل ایجاد می‌کند و خودشان را به آن میچسبانند .
۲) بعضی از ترکیبات در شیار باریک قرار می‌گیرند که دارای دیواره‌های بلند و عمق نسبتا زیاد می باشد که امکان قرار گیری در آن زیاد باشد معمولا این تداخلات با دیواره که پیوند فسفو دی استر دارد از نوع الکترواستاتیک با کف که دارای باز است بصورت هیدروژنی می باشد.

 این ترکیبات باید دارای شکل هلالی باشند یعنی پیچشی مانند شکل DNA داشته باشند که بتوانند بیش‌ترین تعداد پیوند را ایجاد کنند.
۳) ترکیباتی هستند که بین بازها قرار میگیرند، دربین بازهای که بصورت دوتایی در DNA قرار دهند فواصلی می‌باشد که این فاصله ها را ترکیبات مسطح و دارای شبکه آروماتیک می توانند پر کنند این ترکیبات معمولا دارای بار های مثبت دائمی می‌باشد که بتوانند همزمان که بین بازها قرار گرفته اند با شبکه فسفو دی استر هم پیوند الکترواستاتیک ایجاد کرده و با استحکام بیش‌تر در این شبکه قرار بگیرند.
ممکن است ترکیباتی داشته باشیم که همه ی این مکانیسم ها را بصورت همزمان داشته باشد و معمولا مکانیسم های تداخل خارج از این سه نیست.
وقتی ترکیبی به عنوان intercalator عمل می‌کند شبکه فسفو دی‌استر را تحت فشار قرار داده و این عمل باعث می‌شود فاصله بین یک دوری که DNA میزند تغییر پیدا کند. همچنین ممکن است فاصله پهنا و حتی ارتفاع تغییر یابد این تغییر میتواند روی عملکرد  DNA موثر باشد.

سیس پلاتین

 دارای ساختار ساده­ای است و به عنوان یک پرودراگ عمل می­کند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمت­هایی از سلول که کمبود کلر دارد این ترکیب می­تواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار می­گیرد و با ایجاد قسمت­های مثبت موجب وارد شدن آن به DNA می­شود. در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در ادامه ملکول DNA به جای آب به پلاتین متصل می شود.

معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.

اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.

نوکلوتید ها؛ ساختارهای پورینی و پیریمیدین و فرم های مختلف DNA

v     تفاوت ساختارهای پورینی و پیریمیدینی این است که در ساختارهای پورینی یک حلقه ایمیدازولی هم داریم.

 

تفاوت دیگر این­است که ساختار پورینی 9عدد N وساختار پیریمیدینی 6عددN دارد.

v      باز آلی با یک پیوند گلیکوزیدی به یک قند پنتوز متصل می‌شود و ساختار نوکلئوزید را تشکیل می‌دهد که این ساختار یعنی نوکلئوزید بدون فسفات است.    

v     تفاوت قند پنتوز در RNA  و DNA  در (‘2C ) ( یعنی کربن دوم در حلقه پنتوز) است که اکسیژن از دست می‌دهد و دی اکسی می‌شود.←این پیوند به خاطر این است که جفت الکترون های نیتروژن و قند پنتوز یک واکنش پیوندی با هم دارند و دو مدل ایجاد می‌کنند که تقریباً تصویر آینه ای یکدیگر هستند.

رونویسی (ساخت RNA از DNA)

ساخته‌شدن آران‌ای از روی دی‌ان‌ای را رونویسی می‌گویند که نخستین گام برای ساخت پروتئین‌ها می‌باشد.

 

برای کسب درآمد وارد لینک زیر شده و ارز دیجیتال pi را استخدام کنید. کد دعوت: wight

https://minepi.com/wight

 

به عبارت دقیقتر رونویسی فرآیندی است که ضمن آن با دخالت زیمایه‌های اختصاصی (آران‌ای-پلی‌مراز) و مصرف مولکول‌های پرانرژی (ATP) و بکارگیری نوکلئوتیدها، ترکیبهای نوکلئوتیدی موجود در مولکول دی‌ان‌آ به ساخت آران‌ای‌های گوناگون شامل آران‌ای پیام‌رسان، آران‌ای جابجایی، آران‌ای رناتنی، و ... می‌انجامد. رونویسی عمل رونوشت‌برداری از داده‌های نوکلئوتیدی دی‌ان‌آ و تبدیل آن به داده‌های نوکلئوتیدی آران‌آ می‌باشد.

 

 

 

رونویسی با کمک زیمایهٔ آران‌ای-پلی‌مراز انجام می‌شود.

 

 

 

رونویسی در یوکاریوت‌ها

 

 

در پروکاریوت‌ها یک نوع آران‌ای‌-پلی مراز رونویسی همهٔ گونه‌های آران‌ای را انجام می‌دهد اما در یوکاریوت‌ها علاوه بر آران‌ای-پلی‌مراز ویژه‌ای که در دو اندامک کلروپلاست و میتوکندری آن‌ها موجود است، سه گونهٔ دیگری از آران‌ای-پلی‌مراز نیز در هستهٔ آن‌ها موجود می‌باشد که آنها را با شماره‌های ۱ و ۲ و ۳ مشخص می‌کنند.

 

 

 

 

پروکاریوت

در زیست‌شناسی به جانداری که یاخته‌های آن هستهٔ واقعی و غشای هسته ندارد پروکاریوت (نام علمی: prokaryota) یا پیش‌هسته‌ای گفته می‌شود. فرمانروی جاندارانی که یاخته‌های آنها هستهٔ واقعی و غشای هسته ندارد پیش‌هسته‌ای‌ها Prokaryotae نامیده می‌شوند. وضعیتی در یاخته‌ها که در آن مواد هسته‌ای به‌وسیلهٔ غشایی مشخص از سایر محتویات یاخته جدا نمی‌شود پیش‌هستگی prokaryosis نام دارد. پروکاریوتها اغلب به دو گروه عمده باکتریها و باستانیان تقسیم میشوند.

 

پروتئین سازی

 لطفا برای بهتر شدن شرایط داروسازی کشور و بهبود سلامت عمومی ایران در نظر سنجی زیر شرکت کنید.

برای شرکت در نظر سنجی کلیک کنید.

پروتئین ها درشت ملکول ها و پلیمر هایی هستند که برای حیات سلول بسیار حیاتی هستند. پروتئین ها در ریبوزوم در سیتوپلاسم ساخته می شوند. دستور ساخت پروتئین ها نیز DNA است که در هسته است.

اما چگونه DNA با ریبوزوم ها در ارتباط است؟

پاسخ این  است : RNA که شباهت بسیاری به DNA دارد از هسته خارج شده و دستور ساخت پروتئین ها را می دهد.

برای ساخت پروتئین در یاخته مراحل زیر باید انجام شود:

 

۱- دی‌ان‌ای باید رونویسی شود.

2)mRNA از هسته خارج می‌شود و وارد سیتوپلاسم می‌شود.

۳- در ریبوزوم mRNA به پروتئین ترجمه می‌شود.

۴- پس از ترجمه، تغییرات بیشتری در پروتئین ساخته شده بوجود می‌آید.