سیس پلاتین
جمعه, ۸ بهمن ۱۳۹۵، ۰۷:۲۳ ب.ظ
دارای ساختار سادهای است و به عنوان یک پرودراگ
عمل میکند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمتهایی از سلول که کمبود کلر دارد
این ترکیب میتواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار میگیرد و با ایجاد قسمتهای
مثبت موجب وارد شدن آن به DNA میشود.
در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در
ادامه ملکول DNA به
جای آب به پلاتین متصل می شود.
معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون
رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی
که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای
گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.
اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.
بعد از
گذراندن مرحله in vitro ۳۰ عدد از این ترکیب ها وارد مرحله clinical
trial شد.
۳،۴ ترکیب
وارد بازار شد یعنی از هر ۱۰۰۰ ترکیب ۱ ترکیب وارد بازار شد.
Cisplatin مولکول کوچکی است به همین علت وقتی در واکنش هسته دخالت میکند، پروتئین هایی
که مسئول یافتن تغییرات DNA هستند کمتر Cisplatin را شناسایی می کند.
مشکل این
دارو مقاومت و سمیت است لذا منجر به مطالعات گسترده برای از بین بردن این اثرات شد.
ترکیباتی
مثل Satraplatin،
Lipoplatin ،
Carboplatin بر اساس Platin ها و از بین بردن عوارض Cisplatin ساخته شدند.
Satraplatin
Carboplatin
ترکیبات
کنژوگه ای داریم که از طریق Poly ethylene glycol به ترکیبات دیگری متصل کردند یا
به صورت پریمر هستند.
به همراه
ترکیبات دیگر به عنوان خط اول درمان بعضی سرطان های مهم است. در رده دوم در درمان سرطان
های پیشرفته تر مثل سرطان پانکراس و سینه مورد استفاده قرار می گیرد.
مهم ترین
عارضه سمیت کلیوی است که مجبوریم همراه دارو ترکیبات دیگری بدهیم. سمیت گوارشی، نوروپاتی
و سمیت های دیگری هم دارد.
ترکیب با
پروتئین های سولفور دار وارد واکنش می شود.
·
عملکرد دارو به صورت کلی موجب کراس لینک بین رشته
ای و درون رشته ای می شود.
این دارو
در مسیر های انتقال پیام نقش دارد و میتواند منجر به آپوپتوز شود.
معمولا
نفروتوکسیسیته این دارو با Combination therapy با داروهایی همچون Ifosfamide , Etoposide افزایش می یابد و سمیت کلیوی شدیدی را ایجاد میکند.
برای تشخیص
سمیت از مارکر ویژه ای استفاده می کنند.
این سمیت
موجب می شود که نتوانیم دوز های بالا از این ترکیب را بدهیم.
برای کاهش
سمیت کلیوی این ترکیب باید Hydration مریض بالا باشد و آب زیادی مصرف کند و آنتی اکسیدان
مثل ملاتونین، ویتایمین E، ترکیبات سلنیوم و ترکیبات دیورتیک مصرف کند.
نوروپاتی
دارو حتی بعد قطع مصرف دارو ادامه پیدا می کند.
نحوه اتصال
دارو به صورت درون رشته ای (بین ۲ گوانین و یا یک آدنین و گوانین) و یا بین رشته ای
( بین ۲ گوانین) است.
بهبود اثرات Cisplatin
یک روش
این است که دارو را تعدیل کنیم و از گروه های Organic بیشتری استفاده بکنیم تا سمیت
کمتر شود.
روش دیگر
این است که از Carrier استفاده کنیم که در تماس کمتر با پروتئین ها یا بافت
هایی که منجر به سمیت میشود، قرار گیرد.
لذا Lipoplatin را تهیه کردند که یک لیپوزومی است از Cisplatin.
Cisplatin را در بخشی از چربی قرار می دهند که ۲ لایه است و Cisplatin در آن Trapped شده، سپس از PEG در اطراف آن استفاده می کنند که
سیستم ایمنی کمتر آنرا شناسایی کند و ماکروفاژها کمتر درگیر شوند و در کل موجب کاهش
مشکلات Cisplatin می شود.
برای تهیه
از Reverse micelles استفاده می کنند که از ترکیبی به نام DPPGدر شرایط خاص مثل PH، اتانول، قدرت یونی و پارامترهای دیگر استفاده میکنند. لیپوزوم های
از نوع Neutral هستند.
بهبود فاکتور
های فارماکوکینتیک ترکیب مثل، کاهش عوارض جانبی و کاهش سمیت مشاهده می شود همچنین نیمه
عمر ترکیب افزایش پیدا میکند که موجب کاهش مصرف دارو می شود و عوارض جانبی مثل نفروتوکسیسیته،
اتوتوکسیسیتی و نوروتوکسیسیتی کاهش پیدا میکند.
lipoplatin موجب رساندن Cisplatin به سلول های توموری در حال رشد
می شود و دریافت این ترکیب در سلول های متاستاتیک یا تومور های اولیه بسیار بیشتر از
سلول های عادی است و لذا سمیت کمتری دارد. تجمع در بافت های سرطانی حدود ۲ تا ۴۰ برابر
نسبت به بافت طبیعی است.
در سلول
های سرطانی میزان فاگوسیتوز افزایش پیدا میکند لذا Uptake این دارو توسط سلول سرطانی حدود
۵ تا ۱۰ برابر بیشتر از سلول سالم است.
از عوارض
جانبی میتوان به حالت تهوع و استفراغ اشاره کرد و موجب میلوتوکسیسیته می شود. نیاز
به Hydration قبل و بعد درمان نیست. میزان دوز دارو حدود ۱۲۰ میلیگرم بر متر مربع در هفته
است.
کاربوپلاتین (Carboplatin)
Carboplatin به جای دو کلر از سیکلوبوتان ۱و۱ دی کربوکسیلیک اسید استفاده می شود که ۲ گروه ترک
شونده هستند و ۲ گروه آب به جای آن ها قرار می گیرد و می تواند با نوکلئوفیل ها وارد
واکنش شود.
این ترکیب
سمیت کلیوی و نوروتوکسیسیته کمتری نسبت به Cisplatin دارد.
این
ترکیب همراه با جمسیتابین (Gemcitabine)، اثرات سینرژیک آزاد میکند و ممکن است سمیت های خونی و مقداری
سمیت بر روی پلاکت ها ایجاد میکند.از آنها در سرطان
NSCLC (Non-small cell lung cancer)استفاده میشوند و عوارض کمتری دارند. این
همچنان در سرطان های دیگر نیز مورد استفاده قرار میگیرد و مقدار دوز مشخصی دارد.
اُگزالیپلاتین (Oxaliplatin)
داروی
دیگر این دسته است که یک طرف آن، از اگزالیک اسید تهیه شده است و در طرف دیگر از
ترکیب Trans-1,2-diaminociclohexane استفاده شده است.
این
ترکیب اگر از حالت ترانس به سیس تغییر حالت پیدا کند، اثر آن به مقداری زیادی و در
کل از بین میرود.
این
ترکیب نیز مانند ترکیب 5-فلوئورو اوراسیل در دسته ی ترکیبات آنتی متابولیتی قرار
دارد و در سرطان های colorectal اثر میگذارد.
مهم
ترین عارضه ی این دارو که دوز آن را کنترل میکند، عارضهی نوروتوکسیسیته است که
باعث غیرفعال شدن کانالهای سدیمی میشود که میتوان از داروهای کارباموزپین و
گاباپنتین (غیر فعال کنندههای کانالهای سدیمی) برای کم کردن عوارض این داروها
استفاده کرد.
این
دارو عوارض دیگری مانند عوارض خونی، گوارشی، تهوع، استفراغ و لکوپنی و
نفروتوکسیسیته دارد.
مقاومت به سیس پلاتین
بحث
مقاومت به سیس پلاتین، یکی از بحث های خیلی مهمی است که مکانیسمهای مهمی دارد.
یکی از بحثهایی که امروزه اهمیت پیدا کرده است
این است که سیس پلاتین توسط یک سری از پروتئینهای داخل سلول از سلول خارج میشوند.
پروتئینهای ATP7a/7b باعث خروج سیس پلاتین از سلول میشود.
راه حل: زمانی که از لیپوپلاتین که به صورت لیپوزوم است
استفاده میکنیم؛ ورود ترکیب به داخل سلول به مقدار زیادی افزایش مییابد و مسیرهای
مهار کنندهی جانبی غیرفعال میشوند و به دلیل ورود بیشتر این ترکیب، میواند
فرآیند efflux
یا خروج سیس پلاتین از سلول به وسیله دو پروتئین ذکر شده را مهارکند
معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد. اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.
بعد از گذراندن مرحله in vitro ۳۰ عدد از این ترکیب ها وارد مرحله clinical trial شد.
۳،۴ ترکیب وارد بازار شد یعنی از هر ۱۰۰۰ ترکیب ۱ ترکیب وارد بازار شد.
Cisplatin مولکول کوچکی است به همین علت وقتی در واکنش هسته دخالت میکند، پروتئین هایی که مسئول یافتن تغییرات DNA هستند کمتر Cisplatin را شناسایی می کند.
مشکل این دارو مقاومت و سمیت است لذا منجر به مطالعات گسترده برای از بین بردن این اثرات شد.
ترکیباتی مثل Satraplatin، Lipoplatin ، Carboplatin بر اساس Platin ها و از بین بردن عوارض Cisplatin ساخته شدند.
Satraplatin
Carboplatin
ترکیبات کنژوگه ای داریم که از طریق Poly ethylene glycol به ترکیبات دیگری متصل کردند یا به صورت پریمر هستند.
به همراه ترکیبات دیگر به عنوان خط اول درمان بعضی سرطان های مهم است. در رده دوم در درمان سرطان های پیشرفته تر مثل سرطان پانکراس و سینه مورد استفاده قرار می گیرد.
مهم ترین عارضه سمیت کلیوی است که مجبوریم همراه دارو ترکیبات دیگری بدهیم. سمیت گوارشی، نوروپاتی و سمیت های دیگری هم دارد.
ترکیب با پروتئین های سولفور دار وارد واکنش می شود.
· عملکرد دارو به صورت کلی موجب کراس لینک بین رشته ای و درون رشته ای می شود.
این دارو در مسیر های انتقال پیام نقش دارد و میتواند منجر به آپوپتوز شود.
معمولا نفروتوکسیسیته این دارو با Combination therapy با داروهایی همچون Ifosfamide , Etoposide افزایش می یابد و سمیت کلیوی شدیدی را ایجاد میکند.
برای تشخیص سمیت از مارکر ویژه ای استفاده می کنند.
این سمیت موجب می شود که نتوانیم دوز های بالا از این ترکیب را بدهیم.
برای کاهش سمیت کلیوی این ترکیب باید Hydration مریض بالا باشد و آب زیادی مصرف کند و آنتی اکسیدان مثل ملاتونین، ویتایمین E، ترکیبات سلنیوم و ترکیبات دیورتیک مصرف کند.
نوروپاتی دارو حتی بعد قطع مصرف دارو ادامه پیدا می کند.
نحوه اتصال دارو به صورت درون رشته ای (بین ۲ گوانین و یا یک آدنین و گوانین) و یا بین رشته ای ( بین ۲ گوانین) است.
بهبود اثرات Cisplatin
یک روش این است که دارو را تعدیل کنیم و از گروه های Organic بیشتری استفاده بکنیم تا سمیت کمتر شود.
روش دیگر این است که از Carrier استفاده کنیم که در تماس کمتر با پروتئین ها یا بافت هایی که منجر به سمیت میشود، قرار گیرد.
لذا Lipoplatin را تهیه کردند که یک لیپوزومی است از Cisplatin. Cisplatin را در بخشی از چربی قرار می دهند که ۲ لایه است و Cisplatin در آن Trapped شده، سپس از PEG در اطراف آن استفاده می کنند که سیستم ایمنی کمتر آنرا شناسایی کند و ماکروفاژها کمتر درگیر شوند و در کل موجب کاهش مشکلات Cisplatin می شود.
برای تهیه از Reverse micelles استفاده می کنند که از ترکیبی به نام DPPGدر شرایط خاص مثل PH، اتانول، قدرت یونی و پارامترهای دیگر استفاده میکنند. لیپوزوم های از نوع Neutral هستند.
بهبود فاکتور های فارماکوکینتیک ترکیب مثل، کاهش عوارض جانبی و کاهش سمیت مشاهده می شود همچنین نیمه عمر ترکیب افزایش پیدا میکند که موجب کاهش مصرف دارو می شود و عوارض جانبی مثل نفروتوکسیسیته، اتوتوکسیسیتی و نوروتوکسیسیتی کاهش پیدا میکند.
lipoplatin موجب رساندن Cisplatin به سلول های توموری در حال رشد می شود و دریافت این ترکیب در سلول های متاستاتیک یا تومور های اولیه بسیار بیشتر از سلول های عادی است و لذا سمیت کمتری دارد. تجمع در بافت های سرطانی حدود ۲ تا ۴۰ برابر نسبت به بافت طبیعی است.
در سلول های سرطانی میزان فاگوسیتوز افزایش پیدا میکند لذا Uptake این دارو توسط سلول سرطانی حدود ۵ تا ۱۰ برابر بیشتر از سلول سالم است.
از عوارض جانبی میتوان به حالت تهوع و استفراغ اشاره کرد و موجب میلوتوکسیسیته می شود. نیاز به Hydration قبل و بعد درمان نیست. میزان دوز دارو حدود ۱۲۰ میلیگرم بر متر مربع در هفته است.
کاربوپلاتین (Carboplatin)
Carboplatin به جای دو کلر از سیکلوبوتان ۱و۱ دی کربوکسیلیک اسید استفاده می شود که ۲ گروه ترک شونده هستند و ۲ گروه آب به جای آن ها قرار می گیرد و می تواند با نوکلئوفیل ها وارد واکنش شود.
این ترکیب سمیت کلیوی و نوروتوکسیسیته کمتری نسبت به Cisplatin دارد.
این ترکیب همراه با جمسیتابین (Gemcitabine)، اثرات سینرژیک آزاد میکند و ممکن است سمیت های خونی و مقداری سمیت بر روی پلاکت ها ایجاد میکند.از آنها در سرطان
NSCLC (Non-small cell lung cancer)استفاده میشوند و عوارض کمتری دارند. این همچنان در سرطان های دیگر نیز مورد استفاده قرار میگیرد و مقدار دوز مشخصی دارد.
اُگزالیپلاتین (Oxaliplatin)
داروی دیگر این دسته است که یک طرف آن، از اگزالیک اسید تهیه شده است و در طرف دیگر از ترکیب Trans-1,2-diaminociclohexane استفاده شده است.
این ترکیب اگر از حالت ترانس به سیس تغییر حالت پیدا کند، اثر آن به مقداری زیادی و در کل از بین میرود.
این ترکیب نیز مانند ترکیب 5-فلوئورو اوراسیل در دسته ی ترکیبات آنتی متابولیتی قرار دارد و در سرطان های colorectal اثر میگذارد.
مهم ترین عارضه ی این دارو که دوز آن را کنترل میکند، عارضهی نوروتوکسیسیته است که باعث غیرفعال شدن کانالهای سدیمی میشود که میتوان از داروهای کارباموزپین و گاباپنتین (غیر فعال کنندههای کانالهای سدیمی) برای کم کردن عوارض این داروها استفاده کرد.
این دارو عوارض دیگری مانند عوارض خونی، گوارشی، تهوع، استفراغ و لکوپنی و نفروتوکسیسیته دارد.
مقاومت به سیس پلاتین
بحث مقاومت به سیس پلاتین، یکی از بحث های خیلی مهمی است که مکانیسمهای مهمی دارد.
یکی از بحثهایی که امروزه اهمیت پیدا کرده است این است که سیس پلاتین توسط یک سری از پروتئینهای داخل سلول از سلول خارج میشوند.
پروتئینهای ATP7a/7b باعث خروج سیس پلاتین از سلول میشود.
راه حل: زمانی که از لیپوپلاتین که به صورت لیپوزوم است استفاده میکنیم؛ ورود ترکیب به داخل سلول به مقدار زیادی افزایش مییابد و مسیرهای مهار کنندهی جانبی غیرفعال میشوند و به دلیل ورود بیشتر این ترکیب، میواند فرآیند efflux یا خروج سیس پلاتین از سلول به وسیله دو پروتئین ذکر شده را مهارکند