سیستم دارورسانی استنشاقی

مروری کوتاه بر تاریخچه و اهمیت موضوع:

این مسیر شامل استنشاق دارویی است که بصورت گاز، مایع یا پودر می‌باشد. دارو از طریق نایچه به درون ریه‌ها جذب می‌گردد. مساحت بزرگ نایچه و واسکولاریزاسیون عالی آن به رهایش موثر و غیرتهاجمی دارو با غلظت مناسب کمک می‌کند و در عین حال تاثیر سمی دارو را به حداقل می‌رساند. مزایای این شیوه عبارتند از اجتناب از متابولیسم توسط ریه و دسترسی به دستگاه رهایش مبتنی بر نبولایزر سنجه‌دار[1] با قابلیت رهایش دوز دقیق بصورت پودر، گاز یا مایع.

داکاربازین DTIC

شباهتی به ترکیبات آلکیله کننده ی قبلی ندارد. پرودراگ است. معمولا ترکیباتی که به صورت N دی متیل هستند، تحت دمتیلاسیون قرار می گیرند.

 این ترکیب پرودراگی است که در کبد دمتیله می شود و ایجاد یون متیل دیازونیوم می کند که این یون باعث آلکیلاسیون گروه های گوانینی می شود.
توسط آنزیم های اکسیده کننده متیل آن به هیدروکسی متیل تبدیل می شود که هیدروکسی متیل می تواند ایجاد ترکیب آزو کند و در مرحله ی بعد یون متیل دی آزونیوم ایجاد می شود.
سپس نیتروژن آزاد می شود و متیل بار + پیدا می کند که متیل مثبت نقش خودش را از طریق اتصال به نیتروژن شماره­ی 7 و نیتروژن­های شماره 2 باز گوانین اعمال می کند و باعث آلکیله شدن باز می­شود.

بوسولفان

جزو ترکیبات جدید است و مشابه نیتروژن موستاردها است.  
زنجیره 4 کربنی با 2 گروه ترک شونده دارند و از دسته ی سولفونیک اسید ها هستند (استر سولفونیک اسید اند).
synthetic اند و در درمان سرطان استفاده می شوند. ایجاد کراس لینک های بین رشته ای می کنند. طول زنجیره ی آن ها نباید خیلی کوتاه یا بلند باشد چون اثر خود را نمی تواند به خوبی بگذارد و زنجیره ی 4 کربنی بهتر است.
نیتروژن ناحیه 7 گوانین حمله به کربن می کند (در سولفونیک اسید ها واکنش نوکلئوفیلی روی سولفور و فسفر انجام نمی شود بلکه روی کربن کناری انجام می شود).
 نیتروژن مثبت شده و دوباره یک گوانین دیگر حمله ی بعدی را انجام می دهد و ترک شونده را بیرون می اندازد و کراس لینک بین رشته ای انجام می شود که جزو کراس لینک های مهم است؛ زیرا فاصله ای فقط به اندازه ی 4 کربن ایجاد می کند و خیلی توسط آنزیم ها قابل شناسایی نیست.

نیتروزو اوره ها

یک دسته از آلکیل کننده ها هستند که ساختار اصلی آن ها اوره است که به یکی از نیتروژن های اوره، گروه نیتروزو وصل می باشد که البته ترکیبات متفاوتی دارند. (به عنوان مثال نیتروژن می تواند به یک گروه اتیل کلراید، دو تا گروه اتیل کلراید یا گروه های دیگر متصل باشند. ) این ترکیبات هم باید در داخل بدن شکسته بشوند تا به ترکیبات آلکیله کننده ی فعال تبدیل شوند. در بدن گروه هیدروکسیل به نیتروژنی که نیتروزو ندارد حمله می کند و H متصل به آن را می‌برد. سپس جفت الکترون نیتروژن باعث شکستن ترکیب و ایجاد دو ترکیب جدید می شود.

سپس ترکیب ایزوسیانات ایجاد می شود که عامل کربونیل کننده است. و همینطور هیدروکسی دی آزو هم حاصل می شود که می تواند بشکند و در نتیجه ی شکسته شدن نیتروژن آزاد می شود و یک عمل آلکیله کننده از آن خارج می شود. (با توجه به شکل ، همان ترکیب دارای کربن + که یک کلر دارد، است). این عامل روی DNA گروه های آلکیل قرار می دهد. ( همانطور که گفته شد، به بخش گوانیل دار حمله می کند و کلر هم ترک شونده می باشد. در نهایت یک پیوند اتیلنی ایجاد می شود. )

ایزوسیانات ایجاد شده هم، یک الکتروفیل است که با نوکلئوفیل های روی پروتئین ها واکنش بدهد و پروتئین ها را کارباموئیله کند. مخصوصا در پروتئین هایی که NH₂ اضافی دارند. ( مثلا با داشتن آمینو اسید لیزین)

این ترکیبات به علت ایجاد گروه های آلکیله کننده می توانند کراس لینک های بین رشته ای ایجاد کنند که معمولا این کراس لینک ها بهترین حالت شان بین دو گوانین یا گوانین و سیتوزین است .
اثر دیگر این ترکیبات این است که آنزیم های تامین کننده DNA را به علت ایجاد ایزوسیانات، غیرفعال می کنند.

عوامل ضد سرطان (آلکیله کننده ها)

عوامل آلکیله کننده
mustard ها جزء اولین آلکیله کننده هایی بودند که شناسایی شدند و در شیمی درمانی مورد استفاده قرار گرفتند.

ترکیبی مثل مکلوراتامین، ترکیبی است که با DNA وارد واکنش می شود؛ در واقع با NH₂ ناحیه 2 و نیتروژن ناحیه 7 گوانین واکنش می دهند.

در پورین ها نیتروژن ناحیه 7 فعال است؛ اما در گوانین، هم N ناحیه 2 و هم N ناحیه 7، فعال است.

شکل 1: نیتروژن ها ی نوکلئوفیل در گوانین
ترکیبات آلکیله کننده، ترکیباتی الکتروفیل هستند (با داشتن گروه های الکتروفیل) که می توانند با نوکلئوفیل های داخل بدن واکنش دهند.
نیتروژن 2 و 7 در گوانین جزء نوکلئوفیل هایی است که می تواند با این ترکیبات الکتروفیل وارد واکنش شود.
عوامل الکتروفیل (آلکیله کننده ها)، یا دارای بخش های مثبت هستند یا بخش هایی دارند که می تواند با نوکلئوفیل ها واکنش دهد و در مراحل Replication و transcription می توانند دخالت کنند و مانع این عمل شوند.

اما مشکلی که وجود دارد آن است که در سطح بسیاری از پروتئین های بدن نیز عوامل نوکلئوفیلی مثل SH و OH وجود دارد که می توانند با عوامل آلکیله کننده واکنش دهند که این مشکل جزء عوارض جانبی این ترکیبات محسوب می شود. عوامل نوکلئوفیل در داخل DNA میتوانند ایجاد cross link های intrastrand (درون رشته ای) و interstrand (برون رشته ای) کنند.

شکل2: cross link درون رشته ای سمت راست و برون رشته  ای سمت چپ

شکل3: آلکیلاسیون DNA توسط chlormethine (یک نیتروژن موستارد)، نوعی cross link برون رشته ای (interstrand)
پس می توان ۲ نوع کراس لینک ایجاد کرد.
آلکیلاسیون ایجاد میس کد می کند یعنی نحوه قرار گرفتن باز ها با روند طبیعی متفاوت است.
برای مثال اگر قرار است یک ترکیب به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی عمل کند، به عنوان گیرنده عمل می کند فلذا نحوه اتصال بازها تغییر می کند که موجب حالت میس کد می شود.
کراس لینک ۲ نوع است: یک نوع به صورت اگر ۲ عامل نوکلئوتید روی یک رشته قرار بگیرد و عامل آکلیله کننده متصل به ۲ نوکلئوتید در یک رشته DNA شود،Intrastrand crosslinking رخ میدهد که یک نوع تداخلی است که دارو می‌تواند ایجاد بکند.

نوع دیگر به این صورت است که روی ۲ رشته با فاصله مشخص باشند و Alkylating Agent که دارای گروه های متعدد ترک شونده هستند و حداقل باید ۲ گروه ترک شونده داشته باشند تا بتوانند Cross-link را ایجاد کنند و پیوندی که ایجاد می شود بین ۲ رشته مختلف ایجاد می شود.

بین این ۲ نوع تداخلی که ماده آلکیله کننده ایجاد می کند، تداخل بین دو رشته موثرتر است یعنی مانع این می شود که ۲ رشته از هم باز شوند. به علاوه اینکه حجم گروه آلکیله کننده نیز مهم است و اگر حجیم باشد، آنزیم هایی که این گروه ها را شناسایی می کنند راحت تر گروه های حجیم را شناسایی می کنند ولی اگر کوچک باشند به راحتی شناسایی نمی شوند.
پس interstarnd crosslink ها بهتر از instrastrand crosslink ها هستند و به طور موثری در سرطان مورد استفاده قرار می گیرند.

قسمت های نوکلئوفیلیک در نوکلئوئیک اسید ها:
در آدنین ۲ نیتروژن گروه نوکلئوفیل هستند و هرکدام یک جفت الکترون آزاد دارند که دخالتی در سیستم آروماتیک حلقه ندارند و به طور آزاد می توانند به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل بکنند.
در گوانین نیتروژن شماره ۷ و نیتروژن NH2 و در سایتوزین نیتروژن NH2 به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل می‌کنند.

Miscode: در حالت طبیعی سیتوزین در مقابل گوانین قرار می گیرد و ۳ نوع پیوند هیدروژن بین آنها برقرار می شود. گوانین به عنوان گیرنده و NH2 سایتوزین به عنوان دهنده عمل میکند و گوانین ۲ بار به عنوان Donor و یکبار به عنوان Acceptor عمل می کند.

 

 

عوامل ضد سرطان

عوامل آلکیله کننده (Alkylating agents)
آنتی متابولیت ها و آنالوگ های نوکلئوزیدی
آنتی بیوتیک های آنتی تومور
عوامل mitotic (که در میتوز تأثیر دارند. )
درمان های هورمونی
Combination therapy

شیمی درمانی

 در بعضی از سرطان های خاص استفاده می شود. (که بعضاً می‌تواند برای درمان سرطان کافی نیز باشد. )

- قبل از جراحی برای کاهش دادن اندازه تومور برای جراحی آسان تر می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.
- گاهی بعد از جراحی برای از بین بردن متاستازها می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.            
- گاهی به شکل مکمل با دیگر روش ها مورد استفاده قرار می گیرد.

برای درمان تومور های بزرگتر از شیمی درمانی کم تر استفاده می‌شود؛ زیرا:

در تومورهای بزرگ، به دلیل خونرسانی کم به مرکز تومور، در نواحی مرکزی تومور شرایط هایپوکسی داریم و شیمی درمانی کارآمد نیست؛

مگر آن که از شیمی درمانی متعدد استفاده شود تا دسترسی به مرکز تومورهای بزرگتر که قبل از این ممکن نبود، ممکن شود.

البته ترکیباتی وجود دارند که در شرایط هایپوکسی فعال می شوند که آن ها در درمان این تومورهای بزرگ قابل استفاده و مفید خواهند بود.

با شیمی درمانی هم سلول های نرمال و هم سلول های سرطانی از بین می روند؛ از این رو، از پیشتازهایی استفاده می‌کنند که این پیشتازها توسط سلول های سرطانی بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند. (از این پیشتازها به عنوان دارو استفاده می شود. )

دلیل شیمی درمانی: سلول های سرطانی، رشد بیشتر، خونرسانی بیشتر و میزان نیازشان نسبت به عوامل مختلف بیشتر است در نتیجه رشد سریعتری دارند و مرگ و میر بیشتری هم نسبت به سلول های عادی و سالم دارند.

·         با شیمی درمانی متعدد، ریختن موی سر، تهوع و استفراغ با اثر بر دستگاه گوارش، تضعیف سیستم ایمنی بدن و تضعیف سلول های مغز استخوان را داریم که البته این عوارض و سلول های سرطانی اگر به درستی و کاملاً نابود نشوند، هر دو مورد برگشت پذیر هستند.

پس می توان گفت که سلول های سرطانی تا زمانی که کم هستند، دارو می تواند آن ها را غیر برگشت ناپذیر و نابود کند؛

چون در صورت زیاد بودن سلول های سرطانی، با دادن دارو، مقدارشان کم می شود ولی همان تعداد باقیمانده می تواند برگشت پذیر بودن سلول های سرطانی و ازدیاد آن ها را سبب شوند. در نتیجه سرطان قبل از متاستاز دادن باید شناسایی شود.

درمان سرطان بیضه با سیس پلاتین ← میزان rate زنده ماندن بیشتر می شود، در مورد بیماری هوچکین و خیلی از سرطان های خون قابل درمان هستند و می توانند بهبود یابند.

سرطان کبد و سرطان پانکراس به درمان سخت جواب می دهند.

درمان سرطان

1.      روش جراحی

2.      درمان ایمونولوژیک

3.      استفاده از ترکیبات شیمیایی

4.      روش اشعه درمانی(Radiotherapy)

بسته به نوع و حجم سرطان، stage بیماری، از یکی از این روش ها یا به صورت تلفیقی از آنها استفاده می شود.

عوامل ایجاد کننده ی سرطان

1.      موتاسیون
در سلول های بدن ما همواره موتاسیون رخ می دهد اما عواملی در بدن وجود دارند که این موتاسیون ها را اصلاح می کنند. اما گاهی موتاسیون های متعدد و با سرعت بالا می توانند در روند سرطانی شدن مؤثر باشند.

2.      تغییر بیان ژن

برای سرطانی شدن، تنها موتاسیون کافی نیست؛ در واقع وجود هم initiation و هم promotion مؤثر است. (این دو باید در کنار هم باشند.)

موتاسیون های اولیه به عنوان initiator عمل می کنند و باعث شروع می شوند و فاز promotion وقتی روی می دهد که این سلول های موتاسیون یافته با موادی دیگر برخورد می کنند و این روند را ادامه می دهند و باعث ارتقای تومور خوش خیم به مراحل بدخیم شده و یا باعث ارتقای تومور بدخیم به حالت جداشونده و متاستاز می شوند.  

معمولاً initiator ها در دوز کم ایجاد سرطان نمی کنند بلکه ایجاد موتاسیون می کنند که هرچه موتاسیون‌ها بمانند این شانس وجود دارد که موتاسیون اصلاح شود.        
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوان
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوان
برای سرطانی شدن (فرم بدخیم شدن) وجود محرک های ثانویه لازم است. از جمله محرک های ثانویه میتوانTPA و بسیاری از ارگانوکلرها ها را که به عنوان promotor هستند (برای ایجاد فاز promotion) نام برد.

3.      عوامل شیمیایی
·                   بنزآلکیلن که ترکیب موجود در ماده ی پاک کنندهء دودکش است و توسط CYP450 روی آن متابولیسمی صورت می گیرد و باعث سرطان اسکروتوم می شود. در واقع ابتدا توسط P450، اپوکسیده شده و بعد در ناحیه ای دیگر هم اپوکسیده می شود. سپس توسط گوانیدین از سمت N2 گوانیدین مورد حمله قرار می گیرد و پیوند کووالانس ایجاد می شود که به آسانی قابل شناسایی نیست و همین باعث اصلاح نشدن و به تبع، ایجاد سرطان خواهد شد.

·         بتانفتیل آمین ها ( در رنگ سازی استفاده می شود ← ایجاد سرطان مثانه )
·         آزبست ( که برای عایق سازی استفاده می شود ← ایجاد سرطان ریه )
·         تابش های یونیزان بخصوص آنهایی که از مواد رادیواکتیو ساطع می شود و بخصوص برای افرادی که در معدن کار می‌کنند ← ایجاد انواع سرطانها.
·         ترکیبات پلی آروماتیک و هیدروکربن ها ← ایجاد سرطان پوست و ریه. ( این ترکیبات حاصل احتراق اند )
·         تابش UV ( چه آنهایی که از تابش مستقیم نور خورشید و چه کسانی که از حمام آفتاب استفاده می کنند ) ← ایجاد سرطان پوست.
·         آفلاتوکسین، که در بعضی فرآورده های کشاورزی تکثیر یافته و در صورتی که مقدار آن از حد مجاز بگذرد ایجاد سرطان کبد می کند.
·         دود و تنباکو و قلیان و دودهایی که حاصل آشپزی است. سرخ کردن مواد غذایی می تواند این دودها را به همراه داشته باشد)
·         ترکیبات آلکیله کننده که به عنوان ضد سرطان استفاده می‌شوند، خود می توانند باعث ایجاد سرطان شوند.

4.      ویروس های Oncogene

رترو ویروس ها از جمله HIV، در مرحله ی integration، قرار گرفتن پروویروس حاصل از integration در نواحی پروتوانکوژن می تواند باعث ایجاد سرطان شود.

پاپیلوما ویروس که ایجاد زگیل می کند چه در زنان و چه در مردان در صورت درمان نشدن می تواند ایجاد سرطان کند.
بیشتر سرطان هایی که امروزه وجود دارند ، ناشی از بیان ناصحیح پروتوانکوژن‌هاست. پروتئین حاصل از پروتوانکوژن‌ها در کنترل رشد سلول تأثیر دارد و در صورت تولید پروتئین اشتباه، این روند می تواند مختل شود.

داروهای ضدسرطان

انواع تومور

تومور سرطانی میتواند بدخیم یا خوش خیم باشد.
تفاوت این دو این است که تومور بدخیم برخلاف تومور خوش خیم متاستاز می‌دهد و قسمت های دیگر بدن را هم درگیر می‌کند.
ممکن است تومور بعد از مدتی بدخیم شود‌.
تومور خوش خیم را به راحتی می توان با جراحی برداشت (به شرطی که در محل خطرناکی نباشد) و فقط اثرات موضعی ایجاد می‌کند.
اما تومور بدخیم در صورت عدم درمان میتواند منجر به نابودی کل بدن شود.
روش های متفاوتی برای مقابله با این نوع تومور وجود دارد‌.
در روش جراحی، تومور حجیم برداشته می شود اما تومورهای میکروسکوپی باقی می مانند و میتوانند تقسیم شده و به قسمت های دیگر بدن هم بروند (متاستاز).