سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها نقش‌های متفاوتی دارند و در بروز پاسخ ایمنی اهمیت بسیاری دارند. بدون وجود ارتباط بین سلول‌ها در هر سطحی، بروز پاسخ ایمنی اصلا ممکن نیست و سایتوکاین‌ها ایجاد ارتباط بین سلول‌ها را در ایجاد پاسخ ایمنی به عهده دارند.

سایتوکاین‌ها شامل صدها مولکول‌ پروتئینی یا گلیکوپروتئینی کوچک با نقشی مشابه هورمون‌ها (برقراری ارتباط بین سلول‌ها) ولی غالبا با اثر موضعی‌هستند.

 

فاکتورهای رشد را گاهی در گروه سایتوکاین‌ها قرار می‌دهند ولی تفاوت‌هایی دارند مثلا GFها به‌طور پیوسته تولید می‌شوند ولی سایتوکاین‌ها تولیدشان وابسته به تحریک و تنظیم شده است.

 انواع سایتوکاین‌ها:

ü       اینترلوکین‌ها (IL): از شماره 1 تا 39 نام‌گذاری شده‌اند که هر کدام روی یک نوع سلول اثر می‌کنند و اثری مشابه را باعث می‌شوند.

در قدیم تصور بر این بود که این مواد صرفا از لوکوسیت‌ها ترشح شده و روی لوکوسیت‌ها اثر می‌گذارند ولی امروزه مشخص شده است که از سلول‌های دیگر هم ترشح می‌شوند و سبب ایجاد اثر مشخصی روی انواع سلول‌ها می‌شوند.

ü       اینترفرون‌ها: از کلمه interference به معنای مداخله و ممانعت گرفته شده زیرا در ابتدا متوجه اثر ممانعتی آن‌ها بر رشد ویروس‌ها شدند.

۳ تیپ مختلف از آن‌ها شناخته شده است:

تیپ 1: اینتفرون‌های آلفا و بتا – عمدتاً خاصیت ضد ویروسی دارند.

تیپ 2: اینتفرون‌های گاما – نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی اختصاصی دارند.

تیپ 3: بعضاً خواص ضد ویروسی دارند.

 

ü       TNF super family: Tumor necrosis factor/عامل نکروزدهنده تومور

 TNF آلفا اولین مولکولی بود که شناخته شد و امروزه بیش از 20 نوع از آن‌ها شناخته شده‌اند.

اعضای این خانواده دو نقش متضاد دارند که این تفاوت عمدتاً به دلیل رسپتورهای متفاوت آن‌هاست:

2.  باعث مرگ سلولی (آپوپتوزیس و نکروزیس)

1. حیات بخش سلولی

ü       کموکاین‌ها: سایتوکاین‌های موثر در chemotaxis به معنای حرکت جهت‌دار سلول‌ها در جهت یک ماده‌ی شیمیایی هستند و مهاجرت سلول‌ها (که امری ضروری است) در پاسخ ایمنی تحت تاثیر این مولکول‌ها می‌باشد.

مثال: اگر عفونتی در نقطه‌ای از بدن ایجاد شود، نوتروفیل‌ها از مغز استخوان باید به ناحیه عفونی مهاجرت کنند.

یا در پاسخ‌های ایمنی اختصاصیAPCها (مهم‌ترین آن‌ها Dendritic cells هستند که به آن‌ها professional antigen presenting cells گفته می‌شود.) باید در اعضای لنفاوی ثانویه آنتی ژن‌ها را به T-cellها عرضه کنند که T-cellها تکثیر و تمایز پیدا کنند و ایمنی اختصاصی شکل بگیرد. دندریتیک سل‌ها در همه جای بدن در بافت‌ها حضور دارند و آنتی‌ژن‌ها را در هرجای بدن uptake می‌کنند و باید به اعضای لنفاوی ثانویه مهاجرت کنند و در اثر کموکاین‌هایی که مدام از این اعضا تولید می‌شوند، دندریتیک سل‌هایی که رسپتور این کموکاین‌ها را در اثر برخورد با آنتی‌ژن ) (APC به دست آورده اند، به سمت اعضای لنفاوی مهاجرت می‌کنند.

·          پاسخ‌های ایمنی اختصاصی یعنی تکثیرT-cellsوB-cells فقط در اعضا لنفاوی ثانویه اتفاق می‌افتد.

ü       Adipokines: از طریق بافت چربی تولید می‌شوند و در متابولیسم و در بیماری‌های مختلف (دیابت، atherosclerosis، فشارخون) نقش دارند.

ü       Others: مثل TGFبتا که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارد و جز هیچ‌یک از گروه‌های بالا نیست.

 

ویژگی سایتوکاین‌ها

1)       از جنس پروتئین یا گلیکوپروتئین با وزن مولکولی کم می‌باشند.

2)       شناخت رسپتورها و در نتیجه پیامد ویژه آن اهمیت بسیاری دارد.

3)       اتصال سایتوکاین‌ها به رسپتور در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژن در سلول دارنده رسپتور می‌شود.

 

اثرات سایتوکاین‌ها

1.       تکثیر و رشد سلول: مهم‌ترین تکثیر سلول‌ها، تکثیر T-cellهاست که توسط IL-2 (T-cell growth factor) صورت می‌گیرد.

تکثیر B-cellها توسط IL-4 صورت می‌گیرد.

تکثیر نوتروفیل‌ها توسط سایتوکاین  (GCSF) Granulocytes Colony Stimulating Factor.

2.       تمایز سلولی: تبدیل B-cell ها به پلاسما سل‌ها. تبدیل immature dendritic cell به mature dendritic Cellها.

تبدیلnaive-cells (CD8+) به cytotoxic T-cells که خاصیت کشندگی دارد.

3.       مرگ سلولی: TNF superfamily

4.       تغییر اثر پذیری سلول‌ها نسبت به سایتوکاین‌های دیگر (با تاثیر بر تولید رسپتورها)

5.       ترشح سایر سایتوکاین‌ها: ایجاد آبشار سایتوکاینی

راه اثرگذاری سایتوکاین‌ها

v      اثر سایتوکاین‌ها عمدتا موضعی است. (اتوکرین/پاراکرین)

1)                                                                                                                                                                                                                                                                                                   اتوکرین: روی خود سلول‌ها اثر می‌گذارند. مثلا در T-cellها سایتوکاین روی خود T-cellاثر می‌گذارد و باعث تکثیرشان می‌شود.

2)       پاراکرین: بر سلول‌های اطراف اثر می‌گذارند.

3)       اندوکرین: در مواردی می‌توانند اثرات سیستمیک بگذارند. (زمانی که زیاد تولید شوند.) که البته متداول نیست.

 

عملکردسایتوکاین‌ها

1.       Pleiotropy: سایتوکاین‌ها دارای گوناگونی اثر هستند و وابسته به سلولی هدف اثر متفاوتی به جای می‌گذارند. مثال: IL-4 از T-cellها ترشح شده و در B-cellها باعث تولید  IgE (نقش در آلرژی) می‌شود؛ در T-cellها باعث تمایز آن‌ها به سمت THelper2 می‌شود و در ماکروفاژها باعث مهار فاگوسیتوز آن‌ها می‌شود.

2.       Redundancy: چند سایتوکاین متفاوت باعث یک اثر مشابه شوند.

 مثال: IL-2، IL-4 و IL-5 در تکثیر B-cell نقش دارند.

 این در صورتی است که هر یک از اینترلوکین‌های فوق‌الذکر خواص منحصر به خود را نیز دارند. و همچنین در مورد IL-4 , IL-13. این ویژگی در تکامل نقش به‌سزایی داشته است زیرا هنگامی که یکی از این راه‌ها دچار مشکل شود، توسط سایر عوامل جبران می‌شود و نقص ایجاد مشکل نمی‌کند.

3.       Synergy: دوعامل هم‌زمان در تشدید اثر/تقویت اثر یکدیگر کار می‌کنند. به عنوان مثال interferon ү و TNF وقتی به تنهایی اثر می‌گذارند می‌توانند باعث بروز مولکول‌های MHC(CLASS 1) شوند ولی وقتی با هم اثر بگذارند، اثر تقویت می‌شود.

4.       Antagonism: ضدیت اثر است.

به عنوان مثال interferon ү  (اینترفرون گاما) ، IL-4 در خیلی از اثرات متضاد هم عمل می‌کنند. مثلا interferon ү باعث فعال شدن ماکروفاژها و IL-4 باعث مهار عملکرد ماکروفاژها می‌شود. (نام قدیمی اینترفرون گاما  macrophage activating factor بوده‌است.)

یک شبکه از سایتوکاین‌ها در بدن وجود دارد که بر روی هم اثرات مختلفی که در بالا ذکر شد را می گذارند. زمانی که سلول‌های تولیدکننده سایتوکاین‌ها نیز در نظر گرفته شوند مشاهده می‌شود که علاوه بر شبکه سایتوکاینی، یک شبکه سلولی نیز وجود دارد و هرچه رابطه بین اعضای این شبکه ها بهتر درک شوند، پاسخ ایمنی نیز بهتر درک می‌شود.

 

کنترل سایتوکاین‌ها

در سطوح مختلف تولید و عمل، سایتوکاین‌ها کنترل می‌شوند:

1.       فقط سلول‌های دارای رسپتور تحت تاثیر سایتوکاین‌ها قرار می‌گیرند.

2.       معمولا فقط سلول‌های نزدیک به محل تولید و ترشح سایتوکاین تحت تاثیر سایتوکاین قرار می‌گیرند.

3.       در مورد بسیاری از سایتوکاین‌ها، غلظت‌های بالای سایتوکاین برای مشاهده اثر سایتوکاین نیاز است.

4.        در سطح DNA، ژن سایتوکاین به طور معمول خاموش است و عامل خارجی باعث تحریک سلول در جهت فعال شدن ژن و تولید سایتوکاین می‌شود.

5.       در سطح RNA، نیز تولید سایتوکاین‌ها کنترل می‌شود؛ به این صورت که پس از دخالت عامل خارجی و رونویسی از ژن سایتوکاین، mRNA تولید شده که پایداری و دوام کمی دارد و پس از مدت کوتاهی از بین می‌‎‏‌رود که این خود یک عامل کنترلی بعد از ورود محرک است.

6.        در سطح پروتئین، نیمه عمر سایتوکاین‌ها کوتاه است. برای مثال نیمه عمر TNF، 15 دقیقه است.

7.       رسپتورهای محلول(به صورت پروتئین خارج سلولی ساخته می‌شود) سایتوکاین‌ها یک مکانیسم کنترلی هستند؛ این رسپتورها برخلاف رسپتورهای غیر محلول نه تنها اثری ندارند بلکه با اتصال به سایتوکاین‌ها باعث کاهش غلظت آن‌ها –سایتوکاین‌ها- می‌شوند.

برخی از داروها طبق این مکانیسم عمل می‌کنند. به عنوان مثال دارویی با نام Etanercept که در درمان بیماری‌های التهابی به خصوص آرتریت روماتوئید نقش دارد، رسپتور محلول TNF است. در واقع یک fusion protein است که بخشی از آن رسپتور TNF، و بخش دیگر آن، بخشی از ناحیه ثابت ایمونوگلوبولین است که در جهت افزایش پایداری مولکول تبیین شده است. این دارو در بدن به TNF (که مقدارش زیاد است) متصل می‌شود و مقدار آن را کاهش می‌دهد و باعث کاهش التهاب در بیماری‌هایی مثل آرتریت‌روماتویید و پسوریازیسم می‌شود.

8.       در بدن وقتی پاسخ ایمنی زیاد می شود، رسپتورهای سطح سلول از سلول جدا می‌شوند و اثرگذاری سایتوکاین که زیاد ترشح شده، کاهش می‌یابد.

9.       مولکولی به نام IL-1 receptor antagonist وجود دارد که شباهت زیادی به IL-1 دارد و به عنوان داروی ضدالتهاب استفاده می‌شود. مکانیسم اثر آن به‌ این‌صورت است که به رسپتور IL-1متصل می‌شود ولی سیگنالینگ ندارد و باعث اشغال رسپتور و کاهش اثر IL-1 می‌شود.

10.  سایتوکاین‌هایی که اثر متضاد هم را دارند می‌توانند به عنوان مکانیسم کنترلی یکدیگر استفاده شوند.

11.  افزایش (Upregulation) و کاهش (Downregulation) میزان رسپتورهای سایتوکاین‌ها می‌تواند به عنوان مکانیسم کنترلی آن‌ها استفاده شود.

12.  مکانیسم کنترلی بعدی، پس‌خوراند منفی (Feedback inhibition) است. برای مثال  IL-1 باعث افزایش تولید Prostaglandin E2 (یکی از فراورده های مسیر سیکلو اکسیژناز) می‌شود. Prostaglandin E2 باعث ایجاد آنزیم Adenylyl cyclase در درون سلول می‌شود و این آنزیم تولید cyclic AMP را افزایش می‌دهد و cAMP باعث کاهش تولید IL-1 می‌شود.

·          cAMP در سلول‌های ایمنی، کاهنده پاسخ ایمنی است.

رسپتورهای سایتو کاین‌ها

رسپتورها در چند گروه طبقه بندی می­شوند:

1.        Immunoglobulin superfamily receptors

2.        Class I cytokine receptor family (hematopoietic receptors)

3.        Class II cytokine receptor family (IFN)(خانواده اینترفرون‌ها)

بیشتر سایتوکاین­هایی که در پاسخ ایمنی نقش دارند از رسپتورهای Class I یا Class II استفاده می­کنند. این دو دسته رسپتور، مسیر سیگنالینگ مشابه هم دارند تنها تفاوت‌های جزئی دارند. Class I cytokine receptor دارای یک ردیف 5 آمینواسیدی هستند که Class II cytokine receptor آن را ندارد.

4.       TNF receptor family: این رسپتورها به TNFها متصل می­شوند و دو دسته‌اند: 1) رسپتورهایی که اجزایی در داخل سلول دارند که مسیرهای مرگ سلولی را فعال می­کنند. 2) رسپتورهایی که اجزای دیگری دارند و باعث فعال­شدن مسیر آنتی آپوپتوتیک می­شوند.

این رسپتورها یک زنجیره آمینواسیدی دارند. وقتی سایتوکاین بخواهد به این رسپتورها متصل شود 3 تا از این زنجیره‌های مشابه کنارهم قرار می­گیرند و به 3 مولکول سایتوکاین متصل می­شوند. اصطلاحا به آن‌ها رسپتور­های هوموترایمریک گفته می‌شود. (زنجیره مشابه دارند-بعضی سایتوکاین­ها هتروترایمریک هستند.)

5.       Toll-like receptor family (IL-1)

6.       Chemokine receptor family: به این دسته، رسپتورهای متصل به Gپروتئین (G protein coupled receptor (GPCR)) هم گفته می­شود. این رسپتورها،  Seven transmembrane α helix receptor هستند و درواقع 7بار غشا را قطع می­کنند.

 

٭به سایتوکاین‌های مربوط به هر رسپتور، نگاهی بیندازید!

·          رسپتور سایتوکاین­ها معمولا چند زنجیره‌ای هستند. برای مثال IL-2 برای تکثیرT-cell ها سایتوکاین مهمی است. سلول­هایی که به IL-2 پاسخ می­دهند، معمولا 2 زنجیره یا 3 زنجیره دارند. رسپتوری که بر سطح T-cell هاوجود دارد، ابتدا دارای 2 زنجیره است. وقتی T-cellها به آنتی­­ژن برخورد کردند و فعال شدند، یک زنجیره α ساخته می­شود و درکنار 2 زنجیره دیگر قرار می­گیرد. این زنجیره α ، CD25 نام دارد (درIL-2 ) که وجود آن نشانه ای برای T-cellهای فعال شده است.

 

·          بین ساختمان رسپتورها، اشتراکاتی دیده می‌شود مثلاً IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 در رسپتورهای همه­ی این اینترلوکین­ها (که class I هستند) زنجیرهγ وجود دارد. اهمیت این موضوع به دلیل است که اگر براثر یک اختلال ژنتیکی این زنجیره تولید نشود، فرد دیگر قادر نیست به این اینترلوکین­ها پاسخ بدهد.

باتوجه به نقش هرکدام از این اینترلوکین­ها می­توان اهمیت این زنجیره را توجیه کرد؛

IL-2 تکثیر T cells/IL-4 تکثیر B cells / IL-7 تکثیر T cells و B cells در ابتدای مسیر تکاملی، وقتی از پیش سازها ساخته می­شوند/ IL-9  تکثیر B cells/ IL-15 تکثیر T cells و NK cells/ IL-21  تکثیر T cells و B cells

درنتیجه کودکی که با اختلال در زنجیرهγبه دنیا می­آید، عملا پاسخ ایمنی توسط T cells و B cells و NK cells ندارد و در اولین برخورد با یک عامل عفونی، به عفونتی کشنده مبتلا می­شود و می­میرد. به این نوع بیماری­ها، (Severe combined immunodeficiency) SCID  یا نقص ایمنی شدید مرکب می­گویند. نقص­های ژنتیکی مختلفی این بیماری را ایجاد می­کنند که یکی از آن­ها نقص در زنجیرهγ سایتوکاین­هاست. نوزادی که با این نوع بیماری متولد می­شود، باید در شرایط کاملاً ایزوله نگه داری شود. شاید با پیوند مغزاستخوان یا ژن­درمانی بتوان آن را درمان کرد.

 

سیگنالینگ

 

1.       مسیر سیگنالینگ رسپتورهای  Class Iو  Class IIمشابه هم است. در هر دو، دوجز آنزیم تیروزین کیناز  JAK(Janus activated kinase) و  STATوجود دارد که گروه­های فسفات را روی رسپتور منتقل می­کند. این آنزیم به انتهای رسپتور چسبیده است و وقتی سایتوکاین روی رسپتور می­نشیند، تغییری در ساختمان آن ایجاد می­شود که ­آنزیم را فعال می‌کند. این فعال شدن، آنزیم سبب می­شود که در انتهای رسپورها، جایگاه اسیدآمینه­ی تیروزین فسفریله شود و این امر محل اتصال برای جز بعدی، یعنی STATها را فراهم می­کند.  این اتصال سبب فسفریله شدن STAT توسط JAK می‌شود. STAT (signal transducer and activator of transcription) پروتئینی است که معمولا به صورت مونومر در سیتوپلاسم وجود دارد. وقتی که سایتوکاین روی سلول اثر نکرده باشد STAT ها به صورت مونومر هستند اما زمانی که فسفریلیشن اتفاق می­افتد (پس از اثر سایتوکاین‌ها)، STAT ها دایمر می­شوند.

 STAT فسفریله به یک STAT دیگر از طریق گروه فسفات می­چسبد و STAT های مونومر، دایمر می­شوند. STAT های دایمر توانایی ورود به هسته را دارند اما STAT های مونومر فاقد این توانایی هستند. دایمرها وارد سلول می­شوند و بسته به نوع سلول و نوع STAT، transcription یک ژن خاص را فعال می­کنند.

به‌طور خلاصه: سایتوکاین روی سلول می­نشیند!آنزیم JAK فعال می­شود!رسپتور را فسفریله می­کند! محلی برای اتصال STAT فراهم می‌شود و STAT که متصل شود می­تواند فسفریله شود! STAT های فسفریله به صورت cross به یکدیگر می­چسبند! STAT دایمر به داخل هسته می­رود و بسته به نوع STAT و نوع سلول به ژن خاصی متصل می­شود و پیام transcription از downstream آن را می­دهد.

در بدن ما 4 نوع آنزیم جَک وجود دارد و 7 نوع STAT که این ها وابسته به نوع سایتوکاین و سلول‌های مختلف، توزیع‌های متفاوتی دارند.

2.       درمورد سیگنالینگ کموکاین‌ها، G protein coupled receptor مانند جک و STAT هستند و سیگنالینگ آن‌ها به واسطه جی-پروتئین اتفاق می­افتد. آدرنالین هم از این مسیر سیگنالینگ انجام می­دهد.

3.       اما خانواده TMF دو نوع رسپتور دارد:

1.       رسپتورهایی که مسیر سیگنالینگ آن‌ها در نهایت به فعال شدن مولکولی به اسم  NF-κBختم می­شود که خود یک عامل نسخه­برداری مانند STAT است که می­تواند انواع و اقسام پروتئین‌ها را که خاصیت آنتی‌آپوپتوتیک دارند و مهارکننده هستند و منجر به بقای سلولی می‌شوند، فعال کنند.

2.       رسپتورهای دسته دوم که می­توانند با فعال کردن مسیرهای داخل سلولی خود، به فعال کردن آنزیم‌هایی منجر شوند که آنها را کاسپاز می­نامیم. کاسپازها سبب قطعه قطعه کردن DNA می­شوند که آغاز مرگ برنامه­ریزی­شده یا apoptosis سلول­ها است.

سایتوکاین‌ها می‌توانند بر روی پاسخ سیستم ایمنی اختصاصی و ذاتی و همچنین به عنوان فاکتور رشد و تکثیر سلول‌های ایمنی و تنطیم کننده اثر داشته باشند.

اثرات سایتوکاین‌ها بر پاسخ ایمنی.

پاسخ ایمنی اختصاصی: پاسخ ایمنی اختصاصی منظور لنفوسیت های B و T هستند که البته محور پاسخ ایمنی اختصاصی لنفوسیت های T هستند که خود به دو دسته سلول های T cytotoxic و سلول های T helper تقسیم می­شوند. سلول‌های cytotoxic T هم به نوعی تحت تاثیر سلول‌های  T helper هستند. به عبارتی اصلی‌ترین سلول پاسخ اختصاصی، سلول‌های T helper هستند که فعال شدن این سلول ها در بدن به­وسیلهAPC هایی مثل دندریتیک سل‌ها در اعضای لنفاوی ثانویه رخ می­دهد. هر APC می‌تواند چند سلول T را فعال کند.

در ابتدا به این سلول‌ها به علت اینکه هیچ برخوردی با آنتی‌ژن نداشته‌اند، سلول‌های T helper zero می­گویند. این سلول‌ها در تماس با دندریتیک سل‌های عرضه کننده آنتی‌ژن، تکثیر و تمایز به انواع سلول‌های T helper پیدا می­کنند. برای مثال سلول‌های T helper نوع 1، T helper نوع 2، T helper نوع 17، و T regulatory. پس سلول‌های T helper در تماس با دندریتیک سل به یکی از انواع این سلول‌ها تقسیم می­شوند. یعنی هر سلول دندریتیک ممکن است یکی از این انواع را ایجاد کند. مهم‌ترین عاملی که سبب می­شود این سلول به T helperهای مختلف تمایز پیدا کند، سایتوکاین‌ها هستند. سایتوکاین‌هایی که در عضو لنفاوی ثانویه(micro environment=)  حضور دارند. نوع آنتی‌ژن و نوع APC هم می­تواند تاثیرگذار باشد.

·          اگر در محیطی که این پاسخ در حال انجام شدن است، میزان سایتوکاین IL-12 زیاد شود، پاسخ به سمت T helper نوع 1 می­رود. IL-12 سایتوکاینی است که به وسیله APC ها (ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، B سل‌ها و دندریتیک سل‌ها) تولید می­شود. معمولا APC هایی که با میکروب‌های درون سلولی برخورد می­کنند، می­توانند IL-12 بسازند. پس نوع میکروبی که وارد شده تعیین کننده اینکه چه سایتوکاینی غلبه داشته باشد و در نتیجه چه پاسخی ایجاد شود، است(البته درصورتی که شرایط فیزیولوژیکی و ژنتیکی بدن سالم باشد).عمل دیگر IL- 12 این است که باعث فعال شدن NK cell ها می­شود.(نام قدیمی آن NK activating cell است.)

·          اگر در این محیط میزان IL-4 زیاد باشد پاسخ به سمت T helper نوع 2 می­رود. اینترلوکین 4 توسط T cell ها ساخته می­شود. ولی سلول هایی مثل ائوزینوفیل ها، بازوفیل ها و ماست سل ها هم توانایی تولید اینترلوکین 4 را دارند. در شرایط آلرژی پاسخ به این سمت می‌رود یعنی عامل بیگانه خود، سبب بروز پاسخ ایمنی مناسب در برابر خودش می‌شود.

·          اگر در محیط TGF-β (یک اینترلوکین مهاری) به همراه IL-1 حضور داشته باشد، پاسخ به سمت T helper 17 می‌رود. IL-1 از اکثر سلول‌های بدن ترشح می‌شود و جزء اینترلوکین‌های التهابی است. TGF-β هم از سلول‌های بدن به خصوص سلول‌های سرطانی تولید شده و ابزاری است برای کاهش سیستم ایمنی توسط آن‌ها. در موش IL-6با TGF-β باعث این جهت‌گیری می‌شوند.

·          اگر در محیط TGF-β به تنهایی حضور داشته باشد، پاسخ به سمت سلول‌های مهاری یا regulatory T cells می‌رود.

·          اگر در محیط  IL-10 به تنهایی حضور داشته باشد، پاسخ به سمت سلول‌های مهاری یا regulatory T cells می‌رود. T-cell ها، B-cellها، NK cellها، ماکروفاژها و دنتیریک سل‌ها توانایی تولید IL-10 را دارند. (تقریبا تمام سلول‌های ایمنی).

تقریبا به هر سلولی که اینترلوکین 10 را تولید کند، regulatory گفته می‌شود. (T regulatory، NK regulatoryو...)

خلاصه:

v  APC"IL-12"T helper zero"T helper 1

v  بازوفیل، ائوزینوفیل، ماست‌سل "IL-4"T helper zero "T helper 2

v  (سلول‌های بدن به خصوص سلول‌های سرطانی)           TGF-β +  (اکثرسلول‌های  بدن)IL-1"T helper zero"T helper 17

v  TGF-β"T helper zero"regulatory T cells

v  تقریبا تمام سلول‌های ایمنی "IL-10"T helper zero"regulatory T cells

Ø       سلول‌های ایمنی بدن ما از نظر عملکرد سه دسته هستند: 1- سلول‌ها بکر/naive 2- سلول‌های activator سلول‌هایی که در حال تقسیم و رشد به سلول فعال هستند. 3- سلول‌های effector (اگر Bcellها effector باشند=پلاسما سل)، سایتوتوکسیک Tسل‌ها)

سلول‌های T helper زمانی که به حالت effector در بیایند، سایتوکاین تولید می‌کنند. همان‌طور که نقش effector ای سلول‌های T سایتوتوکسیک خاصیت کشندگی آن‌هاست.

·          T helper 1"Interferon gamma (IFNγ): مهم‌ترین سایتوکاینی که تولید می‌کنند.

مهم‌ترین نقش اینترفرون گاما فعال کردن ماکروفاژهاست. باعث فعال کردن NK cellها و T لنفوسیت‌های سایتوتوکسیک و جهت‌گیری به سمت T helper 1 نیز می‌شود.

همه‌ی این سلول‌های T helper 1 می‌توانند مستقیم در از بین بردن سلول‌های آلوده بدن نقش ایفا کنند: درcell mediated immunity (میکروب درون سلولی)دخالت دارند. (=پاسخی که در آن سلول‌های آلوده به وسیله سلول‌های ایمنی از بین می‌روند.)

Ø       وابسته به نوع میکروب، نوع پاسخ ایمنی متفاوت است. برای مثال برای میکروب‌های خارج سلولی، آنتی‌بادی موثر است.  در مورد میکروب‌های درون سلولی و سلول‌های سرطانی،  cell mediated immunity موثر است.

·          T helper 2" IL-4, IL-5, IL-13.  این سایتوکاین‌ها با تقویت B-cell ها در antibody mediated immunity (باکتری خارج سلولی)نقش دارند.

IL-5: باعث فعال شدن ائوزینوفیل‌ها می‌شود. ائوزینوفیل‌ها در عفونت‌های انگلی نقش دارند.

T helper 17"IL-17.   این سایتوکاین با تاثیر بر سلول‌های محیط باعث افزایش سایتوکاین‌های پیش­التهابی یعنی TNFα و  IL-1 و IL-6 می‌شود و inflammatory response شکل می‌گیرد (در پاسخ ایمنی طبیعی، التهاب مهمترین پاسخ است که توسط این 3 اینترلوکین ، ایجاد می­شود. برای همین به آن‌ها سایتوکاین پیش التهابی گفته می‌شود.) که در آن، محوریت عملکرد سلول‌هایی مثل نوتروفیل‌هاست. (در عفونت قارچی و سایر التهاب‌ها.)

·          T regulatory cells"TGF-β, IL-10, IL-35      این سایتوکاین‌ها سبب regulatory response و کاهش پاسخ ایمنی می‌شوند.

v      پاسخ ایمنی ذاتی: سایتوکاین‌ها می‌توانند در پاسخ ایمنی طبیعی به عنوان تنظیم­کننده­ها یا مهارکننده­های پاسخ ایمنی و یا به عنوان growth factor هایی که باعث تکثیر سلول‌های ایمنی می­شوند می­توانند نقش داشته ­باشند. یکی از اصلی ترین پاسخ‌ها، پاسخ ایمنی التهابی است که با TNF α،IL-1 و IL-6 انجام می‌شود که pro inflammatory cytokines/ سایتوکاین‌های پیش‌التهابی نامیده می‌شوند.

التهاب ترکیبی از واکنش‌های التهابی و عروقی است. محوریت این واکنش با TNF است که با غلظت‌های متفاوت اثرات متفاوتی می‌گذارد. در مقادیر کم در موضع آسیب دیده با تاثیر TNF بر روی رسپتورهای دیواره عروق اثر می‌گذارد و نفوذ پذیری عروق زیاد می‌شود. تعدادی مولکول چسبنده/adhesion molecules روی سطح سلول‌های دیواره عروق بیان می‌شوند و باعث می‌شوند هنگامی که سلول‌های خونی هنگام عبور از آن محل به آن بچسبند و به دلیل افزایش نفوذپذیری، به محیط بافت بروند و علائم التهاب ظاهر می‌شود.

هنگامی که tnf در محیط بیشتر باشد، اثرات سیستمیک دارد: اثر روی هیپوتالاموس و افزایش دمای بدن، روی کبد باعث تولید پروتئین‌های فاز حاد می‌شود که فعالیت دفاعی مشابه ایمونوگلوبین‌ها دارند با این تفاوت که سریع‌تر تولید می‌شوند، روی مغز استخوان باعث فراخوانی نوتروفیل‌ها می‌شوند.

در موارد افزایش خیلی زیاد TNF اثرات کشنده دارند و باعث شوک (تهدید خونرسانی به اعضای حیاتی بدن) می‌شوند. هنگامی که باکتری گرم منفی به خون وارد شود tnf در تمام بدن تولید می‌شود که باعث تاثیر روی قلب، عروق و خون‌رسانی و ایجاد چسبندگی و انسداد می‌شود. این اثرات در مورد IL-1 و IL-6 هم بعد از  TNFعمل می­کنند، مطرح هستند. پس مقادیر متفاوت از سایتوکاین← اثرات متفاوت روی بدن.

کموکاین‌ها

بیش از 50 نوع هستند و در گذشته براساس این که چه سلولی را به کجا هدایت کنند، نام‌گذاری شده اند. در حال حاضر بر اساس ساختمان‌شان آن‌ها را تقسیم کردند: بر اساس نحوه قرارگیری اسیدآمینه‌های سیستئین در ساختمان‌شان که در نهایت این کموکاین‌ها رسپتورهای اختصاصی خود را دارند.

 CCL19 و CCL20 دندریتیک‌سل ها را از بافت‌ها به غدد لنفاوی هدایت می‌کنند یا CXCL8 (IL-8) باعث می‌شود نوتروفیل‌ها از مغز استخوان به بافت‌ها مهاجرت کنند.

1.       CC  کموکاین: سیستئین‌ها بدون فاصله - 10 نوع رسپتور CC receptor←

2.        CXC کموکاین: با یک اسیدآمینه فاصله – 6 نوع رسپتور←CXC receptor

در کل 16 رسپتور برای اتصال به 50 کموکاین وجود دارد.

Monocyte Chemoattractant Protein-1= MCP-1

Neutrophil-activating peptides = NAP-2

 

توجه کنید که یک رسپتور می‌تواند تحت اثر چند سایتوکاین قرار بگیرد و یک سایتوکاین میتواند روی چند رسپتور اثر بگذارد.

کاربرد درمانی سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها یا آنتی‌بادی‌هایی که آن‌هارا تولید می‌کنند در درمان بیماری ‌ها نقش دارند . با تکنولوژی ‌های مهندسی ژنتیک قابل تولید هستند.
در بیماری‌های التهابی، خودایمنی، عفونی، نقص ایمنی و بدخیمی‌ها قابل استفاده هستند.

v      استفاده از خود سایتوکاین‌ها: در بیماری MS: اینترفرون بتا
در بیماری ویروسی، بدخیمی و بعضی از لوکمی‌ها (سرطان خون): سایتوکاین اینترفرون آلفا

v      استفاده از رسپتور‌های سایتوکاین‌ها: Etanercept

v      آنتی‌بادی‌های مونوکلنار ضد سایتوکاین‌ها: ضد TNF، IL-6

v      آنتی‌بادی‌های مونوکلنار ضد رسپتور‌های سایتوکاین‌ها

v      عوامل کنترل کننده سیگنالینگ سایتوکاین‌ها: داروهای ضد تیروزین کینازها