سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها نقش‌های متفاوتی دارند و در بروز پاسخ ایمنی اهمیت بسیاری دارند. بدون وجود ارتباط بین سلول‌ها در هر سطحی، بروز پاسخ ایمنی اصلا ممکن نیست و سایتوکاین‌ها ایجاد ارتباط بین سلول‌ها را در ایجاد پاسخ ایمنی به عهده دارند.

سایتوکاین‌ها شامل صدها مولکول‌ پروتئینی یا گلیکوپروتئینی کوچک با نقشی مشابه هورمون‌ها (برقراری ارتباط بین سلول‌ها) ولی غالبا با اثر موضعی‌هستند.

 

فاکتورهای رشد را گاهی در گروه سایتوکاین‌ها قرار می‌دهند ولی تفاوت‌هایی دارند مثلا GFها به‌طور پیوسته تولید می‌شوند ولی سایتوکاین‌ها تولیدشان وابسته به تحریک و تنظیم شده است.

 انواع سایتوکاین‌ها:

ü       اینترلوکین‌ها (IL): از شماره 1 تا 39 نام‌گذاری شده‌اند که هر کدام روی یک نوع سلول اثر می‌کنند و اثری مشابه را باعث می‌شوند.

در قدیم تصور بر این بود که این مواد صرفا از لوکوسیت‌ها ترشح شده و روی لوکوسیت‌ها اثر می‌گذارند ولی امروزه مشخص شده است که از سلول‌های دیگر هم ترشح می‌شوند و سبب ایجاد اثر مشخصی روی انواع سلول‌ها می‌شوند.

ü       اینترفرون‌ها: از کلمه interference به معنای مداخله و ممانعت گرفته شده زیرا در ابتدا متوجه اثر ممانعتی آن‌ها بر رشد ویروس‌ها شدند.

۳ تیپ مختلف از آن‌ها شناخته شده است:

تیپ 1: اینتفرون‌های آلفا و بتا – عمدتاً خاصیت ضد ویروسی دارند.

تیپ 2: اینتفرون‌های گاما – نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی اختصاصی دارند.

تیپ 3: بعضاً خواص ضد ویروسی دارند.

 

ü       TNF super family: Tumor necrosis factor/عامل نکروزدهنده تومور

 TNF آلفا اولین مولکولی بود که شناخته شد و امروزه بیش از 20 نوع از آن‌ها شناخته شده‌اند.

اعضای این خانواده دو نقش متضاد دارند که این تفاوت عمدتاً به دلیل رسپتورهای متفاوت آن‌هاست:

2.  باعث مرگ سلولی (آپوپتوزیس و نکروزیس)

1. حیات بخش سلولی

ü       کموکاین‌ها: سایتوکاین‌های موثر در chemotaxis به معنای حرکت جهت‌دار سلول‌ها در جهت یک ماده‌ی شیمیایی هستند و مهاجرت سلول‌ها (که امری ضروری است) در پاسخ ایمنی تحت تاثیر این مولکول‌ها می‌باشد.

مثال: اگر عفونتی در نقطه‌ای از بدن ایجاد شود، نوتروفیل‌ها از مغز استخوان باید به ناحیه عفونی مهاجرت کنند.

یا در پاسخ‌های ایمنی اختصاصیAPCها (مهم‌ترین آن‌ها Dendritic cells هستند که به آن‌ها professional antigen presenting cells گفته می‌شود.) باید در اعضای لنفاوی ثانویه آنتی ژن‌ها را به T-cellها عرضه کنند که T-cellها تکثیر و تمایز پیدا کنند و ایمنی اختصاصی شکل بگیرد. دندریتیک سل‌ها در همه جای بدن در بافت‌ها حضور دارند و آنتی‌ژن‌ها را در هرجای بدن uptake می‌کنند و باید به اعضای لنفاوی ثانویه مهاجرت کنند و در اثر کموکاین‌هایی که مدام از این اعضا تولید می‌شوند، دندریتیک سل‌هایی که رسپتور این کموکاین‌ها را در اثر برخورد با آنتی‌ژن ) (APC به دست آورده اند، به سمت اعضای لنفاوی مهاجرت می‌کنند.

·          پاسخ‌های ایمنی اختصاصی یعنی تکثیرT-cellsوB-cells فقط در اعضا لنفاوی ثانویه اتفاق می‌افتد.

ü       Adipokines: از طریق بافت چربی تولید می‌شوند و در متابولیسم و در بیماری‌های مختلف (دیابت، atherosclerosis، فشارخون) نقش دارند.

ü       Others: مثل TGFبتا که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارد و جز هیچ‌یک از گروه‌های بالا نیست.

 

ویژگی سایتوکاین‌ها

1)       از جنس پروتئین یا گلیکوپروتئین با وزن مولکولی کم می‌باشند.

2)       شناخت رسپتورها و در نتیجه پیامد ویژه آن اهمیت بسیاری دارد.

3)       اتصال سایتوکاین‌ها به رسپتور در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژن در سلول دارنده رسپتور می‌شود.

 

اثرات سایتوکاین‌ها

موتاسیون ایمونولوژیکی ویروس ها

اما گاهی تغییرات به جای سیستم ایمنی در خود میکروب رخ می­دهد مثل موتاسیون، ولی این تغییرات میکروبی گسترده­تر از موتاسیونِ به­تنهایی هستند. انواع تغییراتی که در میکروب رخ میدهد:

1.      

 )Multiple antigenic variants تغییر در سطح گونه) 

یک میکروب به تنهایی تغییر نکند ولی کل خانواده­ی آن میکروب در طی زمان تغییر کند به­عنوان مثال پنوموکوک این­گونه است. در سطح پنوموکوک­ها کپسولی وجود دارد که در سطح این کپسول، آنتی­ژن­هایی قرار دارند. مشکل اینجاست که هر پنوموکوکی را از هرجایی بگیرید، ظاهر متفاوتی دارد (یعنی در روند تکامل، ظاهر خود را تغییر داده­اند.)اگر با یک پنوموکوک آلوده شویم علیه Ag آن در بدن Ab تولید میشود که سلول از طریق اپسونیزه کردن،فاگوسیت میشود.اما مدتی بعد که با یک پنوموکوک دیگر با Ag جدید رو به رو شویم،Ab قبلی موثر نخواهد بود.

ویروس سرماخوردگی هم اینگونه است. Rhinoviruses مهم­ترین عوامل گروه سرماخوردگی­اند. این ویروس­ها بسیار متنوع­اند و آنتی­ژن­های متفاوتی دارند، از این جهت علیه آن­ها نمی­توان واکسن تولید کرد.

2.      Antigenic shift/drift :

 وقتی رخ می­دهد که موتاسیون در خود عامل بیماری­زا اتفاق بیافتد که مشهورترین مثال آن HIV است.موتاسیون­های کوچک که باعث تغییرات کوچک در آنتی­ژن­های یک پاتوژن می­شوند، اصطلاحا به آن­ها Drift گفته می­شود که خیلی از ویروس­ها آن را شامل می­شوند، مانند ویروس آنفولانزا روی سطح ویروس آنفولانزا هم آگلوتینین وجود دارد ه گیرنده آن روی سطح سلول های تنفسی است،میکروب وارد سلول شده و عفونت ایجاد میکند.در بدن علیه هم آگلوتینین،آنتی بادی تولید میشود که باعث نوترالیزه کردن و مانع اتصال آن به سلول هدف میشود.ویروس برای مقابله با این عمل درژن مربوط به هم آگلوتینین موتاسیون های کوچک(drift )انجام میدهد با این کار شکل هم آگلوتینین عوض شده و آنتی بادی نمیتواند به ان متصل شود.  متاسفانه آنفولانزا یک کار دیگری هم انجام می­دهد که Shift نامیده می­شود. Shift به این معناست که اگر به عنوان­مثال ما دو ویروس آنفولانزا داشته باشیم که هرکدام برای یک موجود دیگر باشند، اما هردو یک سلول را آلوده کرده باشند، این دو می­توانند با یکدیکر ترگیب شده و یک موجود جدید با آنتی­ژن­های جدید ایجاد کنند و این بسیار خطرناک است و پاتوژنیسیتی بالایی دارد و گاهی باعث میشود کل گونه نسبت به آن حساس شوند، زیرا مقابله با آن دشوار است.شیفت آنتی ژن فقط در آنفولانزا وجود دارد. اما drift در بسیاری از سلول ها انجام میشوداین نگرانی در مورد انواع آنفولانزای خوکی،انسانی و پرندگان(avian ) وجود دارد.(اصل ویروس آنفولانزای  swine است اما میتواند سایر گونه هارا هم آلوده کند.)گاهی یک میزبان توسط دوتا از این ویوس ها آلوده میشوند که یک ویروس جدید chimeric تولید میشود که تا الان وجود نداشتته و اهمیت آن در این است که هیچ گونه ای نسبت به آن مقاوم نیست.بنابراین آنفولانزا از معدود ویروس هایی است که میتواند پاندمی ایجاد کند و اصطلاحا به آن   epidemiologists nightmare    گویند

1.      Genetic recombination (نوترکیبی در سطح DNA): میکروب تغییر میکند ولی موتاسیون رخ نمیدهد.

بیماری خواب: عامل ایجادکننده­ی آن تریپانوزوما می­باشد که وکتور آن نیز مگس تسه­تسه است. علائم آن نیز شامل درگیری دستگاه­عصبی­مرکزی، خواب­آلودگی شدید، کما و حتی مرگ می­شود(تریپونوزوما درشت است و فرصت نمیکند موتاسیون ایجاد کند چون چرخه زنگی طولانی دارد.). تریپانوزوم یک نقطه­ی بسیار حساس (پاشنه­ی آشیل) از جنس گلیکوپروتئین در سطح خود دارد که هدف آنتی­بادی قرار می­گیرد و سریع کشته می­شود (با فعال شدن کمپلمان). تریپانوزوم­ها برای این نقطه ضعفِ خود، یک راه­حل دارند، از این قرار است که برای این گلیکوپروتئین­هایی که در سطح خود دارند، تعداد زیادی ژن با نام VSG دارند که هر کدام با دیگری کمی متفاوت است و می­توانند هرموقع که یک گلیکوپروتئین ناکارآمد شد(آنتی بادی علیه ان تولید شد)،سریع آن را بردارد و ژن VSG دیگری را بیان کنند و مقاومت بیایند.لذا Ab قبلی کارآمد نیست و زمان میبرد تا Ab جدید تولید شود.این چرخه میتواند هزار بار تکرار شود.

 

2.      Antigenic variation during life cycle:

مثال دیگری که می­توانند برای خود مقاومت ایجاد کنند، پلاسمودیوم­ها می­باشند و از طریق چرخه­ی زندگی (پنهان شدن و دردسترس نبودن) این کار انجام می­دهند.به این صورت که اول اسپوروزوئیت اند و تا بدن علیه آن آنتی بادی تولید کند در کبد قایم میشوندوتا Tسل ها بیایند و سلول های آلودده را تخریب کنند،وارد جریان خون شده و چرخه زنگی خود را کامل میکنند.پس پلاسمودیوم هر روز اشکال Ag خود را عوض میکند.

 

سیستم ایمنی مخاطی

امروزه ایمونولوژِیست ها بر این باورند که علاوه بر طحال و غدد لنفاوی؛ سطوح مخاطی هم در ارتباط زیادی با انواع پاتوژن­ها هستند و مخاطات سیستم ایمنی بسیار قوی را در بدن ایجاد می کنند. این در حالی است که غالبا غدد لنفاوی و طحال به عنوان سیستم ایمنی در نظر گرفته می شوند. (ایمنی ترشحی در مخاط به واسطه IgA به وجود می آید.)

علل اهمیت مخاطات:
1)نخستین بار در سال1995 در مقایسه ای که توسط سازمان جهانی بهداشت منتشر شد؛ 10 عامل اصلی مرگ و میر برای انسان معرفی شدند که از این 10 عامل فقط دو مورد آنها یعنی کزاز نوزادی و مالاریا، راه ورودی به غیر از مخاط به بدن دارند. یعنی حدود 80 درصد عوامل مرگ و میر انسان، از طریق مخاط وارد بدن می شوند.
2)سطوح مخاطی وسعت زیادی از بدن را تشکیل می­دهد؛ به طوری که وسعت آن تقریبا 400 متر مربع می باشد که در مقابل پوست که تقریبا 2 متر مربع است ، 200 برابر وسعت بیش تری دارد و این امر باعث می شود تبادلات مختلف آن با پاتوژن­ها بسیار بیش تر از پوست باشد.
3)سیستم ایمنی مخاطی بزرگترین سیستم ایمنی بدن می­باشد به طوری که 4/3 کل لنفوسیت های بدن در آن وجود دارند و غالب آنتی بادی­هایی که روزانه تولید می شوند در سیستم ایمنی مخاطی هستند.
4)اولین بخشی از بدن جنین که شکل می گیرد روده می ­باشد که جزو سطوح مخاطی می باشد و این باور وجود دارد که شاید سیستم ایمنی بدن انسان از سطوح مخاطی منشا می گیرد.
 بنابراین از دلایل اهمیت سطوح مخاطی، به دلیل وسعت بسیار زیاد، مواجهه زیادی با انواع آنتی ژن ها؛ نظیر آنتی ژن های غذایی، انگل ها، ویروس ها و باکتری ها است.
اما این سیستم هوشمندی خاصی نیز دارد؛ به طوری که در آن انواع مختلف سلول های سیستم ایمنی برای مقابله با پاتوژن ها وجود دارد و شاهد بیشترین تعداد سلول های لنفوییدی و فاگوسیتی هستیم. پس اگرچه این سطوح با عوامل پاتوژنی مختلف درگیرند اما پاسخ مناسب را هم می توانند بدهند.
مرور
دلایل اهمیت سیستم ایمنی مخاطی:
1_از بین بیماری های کشنده تنها دو مورد غیر مخاطی ایجاد بیماری می کند.
2_وسعت 200 برابری نسبت به پوست
3_بزرگترین جمعیت لنفوسیتی
4_بیش ترین حجم و load میکروبی (به طوری که دستگاه گوارش ما حاوی 10¹⁴ باکتری است در حالی که برای کل بدن10¹³ سلول داریم و یعنی ما 10 برابر خودمان باکتری داریم.)

این سیستم در مقابل بار عظیم میکروبی پیش رو، باید در به طور مناسب پاسخ مناسب بدهد و همیشه تا حد امکان از ایجاد التهاب در مقابل میکروب­های غیر بیماریزا جلوگیری کند.
در واقع سیستم ایمنی وظیفه دارد هم شرایط  tolerance را در مقابل میکروب های غیر بیماری زا ایجاد کند وهم در مواقع لزوم سلول های سیستم ایمنی فعال شوند و پاسخ مناسب را ایجاد کنند.

تفاوتهای سیستم ایمنی ذاتی و اختصاصی

 Specific بودن پاسخ های ایمنی Adaptive وnonspecific  بودن سیستم ایمنی ذاتی. در سیستم ایمنی Adaptive ، سلولهای خاطره (memory) را داریم اما در سیستم ایمنی ذاتی این سلولها را نداریم. Distribution self or non-self برای هردوی سیستم های ایمنی ذاتی و اختصاصی هست، یعنی در حالت طبیعی سیستم ایمنی ذاتی و اختصاصی به آنتی ژن‌های خودی پاسخ نمی­دهند (مگر در بعضی موارد مثل بیماریهای خودایمنی) و توانایی افتراق بین سلولهای خودی و غیرخودی را دارا هستند. مدت زمان بین برخورد میکروب با بدن و پاسخ ایمنی داده شده در سیستم ایمنی ذاتی و اختصاصی متفوت است. به اینگونه که سیستم ایمنی اکتسابی حدود 12 الی 24 ساعت بعد وارد عمل می­شود. در سیستم ایمنی اختصاصی، تنوع پاسخ های داده شده بیش تر است چرا که به علت اختصاصی بودن آن در برابر هر جزء کوچکی هم یک پاسخ متفاوت می­دهد.

پاسخ ایمنی ثانویه : در سیستم ایمنی اختصاصی سلولهای خاطره را داریم که سبب می­شوند در برخورد دوم همان میکروب با بدن پاسخی سریعتر و قوی تر داشته باشیم. (اما در سیستم ایمنی ذاتی به علت عدم وجود سلولهای خاطره ، برخوردهای بعدی درست همانند برخورد اول میکروب با بدن است)

_ سیستم ایمنی ذاتی اولین پاسخ را ایجاد می­کند .
_ سیستم ایمنی ذاتی توانایی تحریک سیستم ایمنی اختصاصی را دارد، یعنی این سیستم ذاتی است که تعیین می­کند در مرحله ی بعدی کدام پاسخ سیستم ایمنی Adaptive به وجود بیاید و باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی اکتسابی مناسب تر برای پاسخ دهی به آنتی ژن می­شود.پس اجزای سیستم ایمنی ذاتی از اختصاصی جدا نیست.

الگوهای مولکولی همراه با پاتوژن PAMPs = pathogen associated molecular patterns

ساختارهای میکروبی هستند که باعث تحریک پاسخ های ایمنی ذاتی میشوند. هر دسته از پاتوژنها یک ویژگی و یا الگوی خاصی دارند که توسط سیستم ایمنی ذاتی شناسایی می­شوند .
رسپتورهای شناسایی کننده ی الگو PRRs = pathogen recognition receptors  
رسپتورهای سیستم ایمنی ذاتی که PAMPs ها را شناسایی می­کنند.
PAMPs ها می­توانند ساختارهای متفاوت پروتئینی، کربوهیدرات، اسیدنوکلئیک و.... داشته باشند. که این ساختارها در بدن ما هم هستند اما به علت تفاوتهایی از PAMPs به آنها پاسخ داده نمیشود.در واقع ویژگی های اختصاصی هرکدام از PAMPها سبب میشود تا سیستم ایمنی ذاتی نسبت به اجزای خودی پاسخ ندهد و PAMPs ها در محل هایی از بدن قرار میگیرد که رسپتورها یا PRR های سیستم ایمنی ذاتی، آن مکان ها را بعنوان محل پاتوژن شناسایی می­کنند . پس درواقع 1-نوع این PAMP ها و 2-محل آن­ها درواقع باعث می­شود که سیستم ایمنی ذاتی بتواند این PAMPها را از ساختارهای خودی تشخیص داده شود.

RNA های دو رشته: از ویژگی ویروس های در حال تکثیر هستند، اما در بدن انسان DNA  دو رشته ای را داریم که هرکدام از روی یک RNA تک رشته ای ساخته شده است.

سکانس های CG در DNA : این سکانس ها در باکتریهای غیر متیله ( unmethilated  ) هستند در صورتیکه اگر این سکانس ها در بدن انسان باشند متیله هستند.
پروتئین ها : آغاز پروتئین ها با N-formyl methionin ویژگی مخصوص به پروتئین های باکتریایی است.