دارو رسانی استنشاقی (فرمولاسیون و ویژگی های ذره)

فرمولاسیون/ویژگی‌های ذره:

تحریک ایمنی ناشی از واکسن‌های میکرو/نانوحامل به عوامل مختلفی مانند ترکیب شیمیایی، اندازه ذره و توزیع اندازه، بار سطحی، آب‌دوست/آب‌گریزی، ماهیت و موقعیت پادتن‌ها و/یا داروهای کمکی در داخل حامل و محل استفاده بستگی دارد. ویلا و همکاران همبستگی بین اندازه ذره پلی‌اکتیک اسید-پلی‌اتیلن گلیکول(PLA-PEG) و کارایی حمل و نقل مخاطی پادتنتاتانوس توکسید(TT) انکپسوله‌شده را بررسی کردند. آنها نانوذرات حامل پادتن(NP) را در اندازه‌های مختلف و به کمک تکنیک تبخیر سطحی حلال آب-روغن/روغن-آب تهیه کردند. نتایج آنها نشان دادند که کارآمدترین انقتال در مخاط دماغی به کمک ذرات 200 نانومتری حاصل گردیده است. علاوه بر این ذرات 5میکرومتری به افزایش جابجایی TT بدرون خون و غدد لنفاوی کمک کردند. نتایج فوق با مطالعات توماس و همکاران همخوانی دارند؛ آنها تاثیر اندازه ذره بر شدت پاسخ دستگاه ایمنی در نتیجه پادتن سطحی هپاتیت B(HBsAg) که در ریزکره‌های PLGA انکپسوله‌شده بود، را در موش‌های آزمایشگاهی بررسی کردند. ذره 5-1 میکرومتری توانست نتایج بهتری را از لحاظ ترسیب در جهاز تنفسی بدست آورد و جذب توسط AM را افزایش داد. HBsAg انکپسوله در ذرات 5 میکرومتری در مقایسه با انکپسوله‌ آن در ذرات دوازده میکرومتری توانست پاسخ شدیدتر دستگاه ایمنی را برانگیزد. با این حال گزارش‌های مربوط به همبسته‌سازی داروی‌کمکی مبتنی بر اندازه ذره و پاسخ دستگاه ایمنی، همخوانی ندارند. ژیانگ و همکاران عنوان داشتند می‌توان ذرات دارای اندازه های متفاوت را بواسطه مکانیسم‌های مختلف در محیط زنده درونی‌سازی کرد. ذرات 200-20نانومتری به عنوان یک ویروس قلمداد می‌گردند و توسط اندسیتوز گیرنده‌ جذب می‌گردند و در نتیجه پاسخ سلول‌محور را باعث خواهند شد. اما در نقطه مقابل ذرات شبیه به باکتری با اندازه 500 نانومتر تا 5 میکرومتر توسط فاگوسیتوز ویا ماکروپینوسیتوز جذب می‌گردند و پاسخ بلغمی را باعث خواهند شد.

رهایش ایرسول‌های درمانی از 1956 تا 1986

رهایش اورسل‌های درمانی از 1956 تا 1986

دوره 1956 تا 1986 شاهد مدرنیزه‌سازی رهایش اورسل‌های درمانی و معرفی دسته‌ای از دستگاه‌های اورسل دارویی بود که امروزه نیز کاربرد فراوانی دارند. معرفی MDI در 1956 یکی از گشایش‌های مهم در حوزه درمان بیماری‌های تنفسی و بخصوص آسم بود. MDI اولین افشانهی بود که رهایش موثر دارو در ریه را بصورت سریع و آسان محقق می‌ساخت و از این رو به مهمترین سیستم رهایش برای درمان آسم تبدیل شد. دستگاه‌های افزونه‌ای برای بهبود راندمان MDI‌و غلبه بر چالش‌های ناشی از هماهنگ‌سازی بیمار معرفی گردند. در همان زمان که MDIها بر بازار آن دوران حاکم بودند، دو دستگاه مهم و جدید DPI نیز به بازار عرضه شدند و بینش‌های مهمی درباره تهیه فرمول‌های مناسب DPI بدست آمد. علاوه بر این معرفی آلبوترول یکی از گشایش‌های مهم در حوزه درمان‌ آسم قلمداد گردید. از بین داروهای مهمی که در آن دوران برای استنشاق معرفی شدند می‌توان به کرومولین سدیم(معروف به کروموگیلات سدیم) و استروئید و دیاپروپیونات بیکلومتازون اشاره کرد.

سیستم دارورسانی استنشاقی

مروری کوتاه بر تاریخچه و اهمیت موضوع:

این مسیر شامل استنشاق دارویی است که بصورت گاز، مایع یا پودر می‌باشد. دارو از طریق نایچه به درون ریه‌ها جذب می‌گردد. مساحت بزرگ نایچه و واسکولاریزاسیون عالی آن به رهایش موثر و غیرتهاجمی دارو با غلظت مناسب کمک می‌کند و در عین حال تاثیر سمی دارو را به حداقل می‌رساند. مزایای این شیوه عبارتند از اجتناب از متابولیسم توسط ریه و دسترسی به دستگاه رهایش مبتنی بر نبولایزر سنجه‌دار[1] با قابلیت رهایش دوز دقیق بصورت پودر، گاز یا مایع.

داکاربازین DTIC

شباهتی به ترکیبات آلکیله کننده ی قبلی ندارد. پرودراگ است. معمولا ترکیباتی که به صورت N دی متیل هستند، تحت دمتیلاسیون قرار می گیرند.

 این ترکیب پرودراگی است که در کبد دمتیله می شود و ایجاد یون متیل دیازونیوم می کند که این یون باعث آلکیلاسیون گروه های گوانینی می شود.
توسط آنزیم های اکسیده کننده متیل آن به هیدروکسی متیل تبدیل می شود که هیدروکسی متیل می تواند ایجاد ترکیب آزو کند و در مرحله ی بعد یون متیل دی آزونیوم ایجاد می شود.
سپس نیتروژن آزاد می شود و متیل بار + پیدا می کند که متیل مثبت نقش خودش را از طریق اتصال به نیتروژن شماره­ی 7 و نیتروژن­های شماره 2 باز گوانین اعمال می کند و باعث آلکیله شدن باز می­شود.

بوسولفان

جزو ترکیبات جدید است و مشابه نیتروژن موستاردها است.  
زنجیره 4 کربنی با 2 گروه ترک شونده دارند و از دسته ی سولفونیک اسید ها هستند (استر سولفونیک اسید اند).
synthetic اند و در درمان سرطان استفاده می شوند. ایجاد کراس لینک های بین رشته ای می کنند. طول زنجیره ی آن ها نباید خیلی کوتاه یا بلند باشد چون اثر خود را نمی تواند به خوبی بگذارد و زنجیره ی 4 کربنی بهتر است.
نیتروژن ناحیه 7 گوانین حمله به کربن می کند (در سولفونیک اسید ها واکنش نوکلئوفیلی روی سولفور و فسفر انجام نمی شود بلکه روی کربن کناری انجام می شود).
 نیتروژن مثبت شده و دوباره یک گوانین دیگر حمله ی بعدی را انجام می دهد و ترک شونده را بیرون می اندازد و کراس لینک بین رشته ای انجام می شود که جزو کراس لینک های مهم است؛ زیرا فاصله ای فقط به اندازه ی 4 کربن ایجاد می کند و خیلی توسط آنزیم ها قابل شناسایی نیست.

نیتروزو اوره ها

یک دسته از آلکیل کننده ها هستند که ساختار اصلی آن ها اوره است که به یکی از نیتروژن های اوره، گروه نیتروزو وصل می باشد که البته ترکیبات متفاوتی دارند. (به عنوان مثال نیتروژن می تواند به یک گروه اتیل کلراید، دو تا گروه اتیل کلراید یا گروه های دیگر متصل باشند. ) این ترکیبات هم باید در داخل بدن شکسته بشوند تا به ترکیبات آلکیله کننده ی فعال تبدیل شوند. در بدن گروه هیدروکسیل به نیتروژنی که نیتروزو ندارد حمله می کند و H متصل به آن را می‌برد. سپس جفت الکترون نیتروژن باعث شکستن ترکیب و ایجاد دو ترکیب جدید می شود.

سپس ترکیب ایزوسیانات ایجاد می شود که عامل کربونیل کننده است. و همینطور هیدروکسی دی آزو هم حاصل می شود که می تواند بشکند و در نتیجه ی شکسته شدن نیتروژن آزاد می شود و یک عمل آلکیله کننده از آن خارج می شود. (با توجه به شکل ، همان ترکیب دارای کربن + که یک کلر دارد، است). این عامل روی DNA گروه های آلکیل قرار می دهد. ( همانطور که گفته شد، به بخش گوانیل دار حمله می کند و کلر هم ترک شونده می باشد. در نهایت یک پیوند اتیلنی ایجاد می شود. )

ایزوسیانات ایجاد شده هم، یک الکتروفیل است که با نوکلئوفیل های روی پروتئین ها واکنش بدهد و پروتئین ها را کارباموئیله کند. مخصوصا در پروتئین هایی که NH₂ اضافی دارند. ( مثلا با داشتن آمینو اسید لیزین)

این ترکیبات به علت ایجاد گروه های آلکیله کننده می توانند کراس لینک های بین رشته ای ایجاد کنند که معمولا این کراس لینک ها بهترین حالت شان بین دو گوانین یا گوانین و سیتوزین است .
اثر دیگر این ترکیبات این است که آنزیم های تامین کننده DNA را به علت ایجاد ایزوسیانات، غیرفعال می کنند.

عوامل ضد سرطان (آلکیله کننده ها)

عوامل آلکیله کننده
mustard ها جزء اولین آلکیله کننده هایی بودند که شناسایی شدند و در شیمی درمانی مورد استفاده قرار گرفتند.

ترکیبی مثل مکلوراتامین، ترکیبی است که با DNA وارد واکنش می شود؛ در واقع با NH₂ ناحیه 2 و نیتروژن ناحیه 7 گوانین واکنش می دهند.

در پورین ها نیتروژن ناحیه 7 فعال است؛ اما در گوانین، هم N ناحیه 2 و هم N ناحیه 7، فعال است.

شکل 1: نیتروژن ها ی نوکلئوفیل در گوانین
ترکیبات آلکیله کننده، ترکیباتی الکتروفیل هستند (با داشتن گروه های الکتروفیل) که می توانند با نوکلئوفیل های داخل بدن واکنش دهند.
نیتروژن 2 و 7 در گوانین جزء نوکلئوفیل هایی است که می تواند با این ترکیبات الکتروفیل وارد واکنش شود.
عوامل الکتروفیل (آلکیله کننده ها)، یا دارای بخش های مثبت هستند یا بخش هایی دارند که می تواند با نوکلئوفیل ها واکنش دهد و در مراحل Replication و transcription می توانند دخالت کنند و مانع این عمل شوند.

اما مشکلی که وجود دارد آن است که در سطح بسیاری از پروتئین های بدن نیز عوامل نوکلئوفیلی مثل SH و OH وجود دارد که می توانند با عوامل آلکیله کننده واکنش دهند که این مشکل جزء عوارض جانبی این ترکیبات محسوب می شود. عوامل نوکلئوفیل در داخل DNA میتوانند ایجاد cross link های intrastrand (درون رشته ای) و interstrand (برون رشته ای) کنند.

شکل2: cross link درون رشته ای سمت راست و برون رشته  ای سمت چپ

شکل3: آلکیلاسیون DNA توسط chlormethine (یک نیتروژن موستارد)، نوعی cross link برون رشته ای (interstrand)
پس می توان ۲ نوع کراس لینک ایجاد کرد.
آلکیلاسیون ایجاد میس کد می کند یعنی نحوه قرار گرفتن باز ها با روند طبیعی متفاوت است.
برای مثال اگر قرار است یک ترکیب به عنوان دهنده پیوند هیدروژنی عمل کند، به عنوان گیرنده عمل می کند فلذا نحوه اتصال بازها تغییر می کند که موجب حالت میس کد می شود.
کراس لینک ۲ نوع است: یک نوع به صورت اگر ۲ عامل نوکلئوتید روی یک رشته قرار بگیرد و عامل آکلیله کننده متصل به ۲ نوکلئوتید در یک رشته DNA شود،Intrastrand crosslinking رخ میدهد که یک نوع تداخلی است که دارو می‌تواند ایجاد بکند.

نوع دیگر به این صورت است که روی ۲ رشته با فاصله مشخص باشند و Alkylating Agent که دارای گروه های متعدد ترک شونده هستند و حداقل باید ۲ گروه ترک شونده داشته باشند تا بتوانند Cross-link را ایجاد کنند و پیوندی که ایجاد می شود بین ۲ رشته مختلف ایجاد می شود.

بین این ۲ نوع تداخلی که ماده آلکیله کننده ایجاد می کند، تداخل بین دو رشته موثرتر است یعنی مانع این می شود که ۲ رشته از هم باز شوند. به علاوه اینکه حجم گروه آلکیله کننده نیز مهم است و اگر حجیم باشد، آنزیم هایی که این گروه ها را شناسایی می کنند راحت تر گروه های حجیم را شناسایی می کنند ولی اگر کوچک باشند به راحتی شناسایی نمی شوند.
پس interstarnd crosslink ها بهتر از instrastrand crosslink ها هستند و به طور موثری در سرطان مورد استفاده قرار می گیرند.

قسمت های نوکلئوفیلیک در نوکلئوئیک اسید ها:
در آدنین ۲ نیتروژن گروه نوکلئوفیل هستند و هرکدام یک جفت الکترون آزاد دارند که دخالتی در سیستم آروماتیک حلقه ندارند و به طور آزاد می توانند به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل بکنند.
در گوانین نیتروژن شماره ۷ و نیتروژن NH2 و در سایتوزین نیتروژن NH2 به عنوان عوامل نوکلئوفیل عمل می‌کنند.

Miscode: در حالت طبیعی سیتوزین در مقابل گوانین قرار می گیرد و ۳ نوع پیوند هیدروژن بین آنها برقرار می شود. گوانین به عنوان گیرنده و NH2 سایتوزین به عنوان دهنده عمل میکند و گوانین ۲ بار به عنوان Donor و یکبار به عنوان Acceptor عمل می کند.

 

 

عوامل ضد سرطان

عوامل آلکیله کننده (Alkylating agents)
آنتی متابولیت ها و آنالوگ های نوکلئوزیدی
آنتی بیوتیک های آنتی تومور
عوامل mitotic (که در میتوز تأثیر دارند. )
درمان های هورمونی
Combination therapy

شیمی درمانی

 در بعضی از سرطان های خاص استفاده می شود. (که بعضاً می‌تواند برای درمان سرطان کافی نیز باشد. )

- قبل از جراحی برای کاهش دادن اندازه تومور برای جراحی آسان تر می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.
- گاهی بعد از جراحی برای از بین بردن متاستازها می توان از شیمی درمانی استفاده کرد.            
- گاهی به شکل مکمل با دیگر روش ها مورد استفاده قرار می گیرد.

برای درمان تومور های بزرگتر از شیمی درمانی کم تر استفاده می‌شود؛ زیرا:

در تومورهای بزرگ، به دلیل خونرسانی کم به مرکز تومور، در نواحی مرکزی تومور شرایط هایپوکسی داریم و شیمی درمانی کارآمد نیست؛

مگر آن که از شیمی درمانی متعدد استفاده شود تا دسترسی به مرکز تومورهای بزرگتر که قبل از این ممکن نبود، ممکن شود.

البته ترکیباتی وجود دارند که در شرایط هایپوکسی فعال می شوند که آن ها در درمان این تومورهای بزرگ قابل استفاده و مفید خواهند بود.

با شیمی درمانی هم سلول های نرمال و هم سلول های سرطانی از بین می روند؛ از این رو، از پیشتازهایی استفاده می‌کنند که این پیشتازها توسط سلول های سرطانی بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند. (از این پیشتازها به عنوان دارو استفاده می شود. )

دلیل شیمی درمانی: سلول های سرطانی، رشد بیشتر، خونرسانی بیشتر و میزان نیازشان نسبت به عوامل مختلف بیشتر است در نتیجه رشد سریعتری دارند و مرگ و میر بیشتری هم نسبت به سلول های عادی و سالم دارند.

·         با شیمی درمانی متعدد، ریختن موی سر، تهوع و استفراغ با اثر بر دستگاه گوارش، تضعیف سیستم ایمنی بدن و تضعیف سلول های مغز استخوان را داریم که البته این عوارض و سلول های سرطانی اگر به درستی و کاملاً نابود نشوند، هر دو مورد برگشت پذیر هستند.

پس می توان گفت که سلول های سرطانی تا زمانی که کم هستند، دارو می تواند آن ها را غیر برگشت ناپذیر و نابود کند؛

چون در صورت زیاد بودن سلول های سرطانی، با دادن دارو، مقدارشان کم می شود ولی همان تعداد باقیمانده می تواند برگشت پذیر بودن سلول های سرطانی و ازدیاد آن ها را سبب شوند. در نتیجه سرطان قبل از متاستاز دادن باید شناسایی شود.

درمان سرطان بیضه با سیس پلاتین ← میزان rate زنده ماندن بیشتر می شود، در مورد بیماری هوچکین و خیلی از سرطان های خون قابل درمان هستند و می توانند بهبود یابند.

سرطان کبد و سرطان پانکراس به درمان سخت جواب می دهند.

درمان سرطان

1.      روش جراحی

2.      درمان ایمونولوژیک

3.      استفاده از ترکیبات شیمیایی

4.      روش اشعه درمانی(Radiotherapy)

بسته به نوع و حجم سرطان، stage بیماری، از یکی از این روش ها یا به صورت تلفیقی از آنها استفاده می شود.