Cyclosporine

Cyclosporine هم به فرم خوراکی و هم تزریقی وجود دارد. پیک غلظت دارو در پلاسما بعد از 3-4 ساعت ایجاد می­شود.

70%  دارو را اریتروسیت­ها جذب می­کنند و 15الی20 % آن در لنفوسیت­ها و گلبول­های سفید تجمع می­یابد. نیمه عمر آن 6 ساعت است و توسط سیستم آنزیمی کبد متابولیزه می­شود. عمدتا از طریق صفرا و مقدار کمی از طریق دستگاه ادراری دفع می­شود.

هر دارویی که روی سیستم آنزیمی کبد اثر مثبت یا منفی بگذارد، در تجویز این دارو باید مدنظر باشد. بعضی داروها این سیستم را فعال می­کنند؛پس باید دوز دارو را بیشتر کنیم.

20 متابولیت برای Cyclosporine شناخته شده که اثراتشان از داروی اصلی کمتر است. نوع استنشاقی این دارو هم عرضه شده است که به ویژه برای استفاده افرادی که پیوند ریه انجام داده اند، مناسب است؛ خصوصا برای به تاخیر انداختن برونشیولیت انتهایی.

آنتی­بیوتیک­ها و کورتون­ها، کارکرد آنزیم را محدود می­کنند. پس باید مقدار دارو را کمتر کنیم تا مسمومیت دارویی رخ ندهد. برعکس فینتوئین و فنوباربیتال کارکرد آنزیم را تقویت کرده و باید دوز دارو را افزایش داد.

بدون Cyclosporine امکان ندارد پیوند اعضا رشد کند.

فرض کنید کلیه­ای پیوند شده و به فرد برای سرکوب سیستم ایمنی داروهایی داده اند و این دارو‌ها کلیه را خراب می­کنند، کلسترول را افزایش می­دهد و افزایش کلسترول روی روده کوچک اثر منفی گذاشته و در روده رسوب می­کند و در نتیجه کارکرد آن تضعیف می­شود.Hypertension  و پرمویی و آسیب­پذیری نسبت به عفونت­ها ایجاد می­شود. چون سیستم ایمنی تضعیف شده فرد مستعد سرطان می­شود.

علی­رغم همه این عوارض داروها در پیوند اعضا، بیماری­های خودایمنی، پسوریازیس و سیکا (غدد اشکی به علت اثرات خودایمنی از بین رفته و اشک تولید نمی­شود) استفاده می­شوند.

Tacrolimus: داروی تاکرولیموس یا FK506 در بیماران استفاده می‌شود یا ازترکیبی از هر دو استفاده می‌شود البته هردو در لیست کلسینورین اینهیبیتور‌ها (CALCINEURIN INHIBITORS) هستند.

البته گیرنده دارو‌ها متفاوت است. گیرنده دارو ی تاکرولیموس FK BP12 است و گیرنده داروی سیکلوسپورین ، سیکلوفیلین است. ولی وقتی کمپلکس تشکیل شد به کلسینورین وصل شده و شبیه همدیگر می‌کند. پس هر دو دارو غیر از رسپتورشان شبیه هم عمل می‌کنند.

تاکرولیموس از قارچ استرپتومایسس جدا شده و اسم دارو از مخفف اسم قارچ TSUKUBAENSIS  بدست آمده است.

مکانیسم اثر: به رسپتور FK BP12 وصل شده و بعد به کلسینورین وصل شده و در نهایت اثر مهاری دارد .

۲بار در روز تجویز می‌شود یا به صورت تزریقی. این دارو   Modified relase است. بنابراین یک بار در روز هم استفاده می‌شود. برحسب تغذیه بیمار و سایر بیماری‌هایی که دارد میزان جذب متفاوت است و به طور کامل از GI جذب نمی شود.

توسط آنزیم CYP3A متابولیزه شده ، در صفرا ترشح شده و عمدتا از طریق دستگاه گوارش دفع می‌شود. اگر با سیکلوسپورین مصرف شود توکسیسیتی برای کلیه بالا می‌رود.

Drug Toxicity:

نفرو و هپاتوتوکسیسیتی در هر دو دارو مشابه است. هایپرتنشن در هر دو است. لرز و ترومور را داروی تاکرولیموس اضافی دارد. حمله عصبی ، دیابت و نوروپاتی ایجاد می‌کند. Hirsutism  و  Gingival hyperplasiaرا ندارد. پس این دارو برای خانم­ها و بچه‌ها استفاده می­شود. ولی سیکلوسپورین را برای آقایان بیشتر تجویز می‌کنند. مثل سایر داروهای ایمونوساپرسیو ، عفونت‌های فرصت طلب (Opportunistic )ایجاد می‌کند و عفونت‌های قبلی را زیاد می‌کند. بر روی LDL و اسید اوریک تاثیری ندارد . ترکیب این دارو با سایر ایمونوساپرسیو‌ها ریسک ابتلا به تومور را افزایش می‌دهد. به نظر می‌رسد قوی تر از سیکلوسپورین عمل می‌کند. و چون قوی تر است دز کمتری نیاز است . رجکشن اگر به سیکلوسپورین جواب ندهد از طریق این دارو جواب می‌گیرند.

در درماتیت آتوپیک ( بیماری آلرژیک ) موثر است ، چون پاسخ زیاد سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند. از یووهیت تکرار شونده از نوع شدید جلوگیری می‌کند.
دو داروی تاکرولیموس و سکلوسپورین از دسته ی کلسینورین اینهیبیتورها هستند.
مکانیسم اثر Tacrolimus و Cyclosporine :

یکی از اهداف برای سرکوب سیستم ایمنی، مهار IL-2 است(جلوگیری از تولید، جلوگیری از اتصال به رسپتور و یا جلوگیری از انتقال پیام). آبشاری که باعث به وجود آمدنIL-2 می‌شود، فعال شدن NAFT است.

فعال شدن سلول ← Ca²⁺ ↑  ← ترکیب با کالمادولین ← ایجاد ترکیبی که calcineurine را مهار می‌کند ← NAFTغیرفعال ← IL-2 تولیدش متوقف می‌شود

 

Rapamune یا Sirolimus: هدف این دارو Target of Rapamycin است. در اینجا اسم مولکول همان اسم دارو است. و داروی مهاری است. به نام Target of Rapamycin Inhibitor می‌باشد. عمده این داروها آنتی بیوتیک هستند و نقش توقف تکثیر را دارند.
گیرنده داروی سیرولیموس مانند FK506  است . یعنی گیرنده همان FKBP12 است. البته بعد از تشکیل کمپلکس مسیر متفاوتی دارد . مسیر مهار هدف راپامایسین است.

زمانی که در سلول IL-2 ساخته میشود همزمان گیرنده سایتوکاین هم ساخته میشود، بعد از اینکه IL-2 به رسپتورش وصل شد پیامی در داخل سلول ایجاد میشود. که در نهایت تکثیر سلول شروع می‌شود. وقتی Target of Rapamicine مهر شود، ارتباط رسپتور با هسته قطع می­شود.و تکثیر سلول مهار می‌شود.

دو عملکرد دارویی بیان شد. اول اینکه  IL-2 ساخته نشود و اگر به هر دلیلی ساخته شد عملکرد دوم این است که از اثر IL-2  جلوگیری می­شود. معمولا این داروها ترکیبی استفاده می­شوند. مثلا سیکلوسپورین به همراه سیلیموس استفاده می­شود.

کارکرد و Absorption دارو سریعا جذب می­شود و اگر غذای بیمار چرب باشد در bioavailability دارو اثر می‌گذارد. بیشتر از طریق مدفوع و کمتر از طریق ادرار دفع می­شود. آنزیم CYP2A4 این دارو را متابولیزه می‌کند.

هرچند که مصرف همزمان چند دارو اثر بهتری دارد ولی ترکیب بعضی از آن­ها سمیت بیشتری را ایجاد می‌کند. ترکیب تاکرولیموس و سیرولیموس سمیت بیشتری از سیکلوسپرین و سیرولیموس دارد. ضمن اینکه اثر داروها در بیماران متفاوت است. بعضی داروها روی سیاهپوستان با سفیدپوستان اثرات متفاوتی دارد.بهتر است داروها وقتی در جمعیتی با ژنتیک متفاوتی وارد می­شوند، اثر آن­ها در جمعیت جدید بررسی شود.
Drug Toxicity:

واکنش آلرژیک دارد. ریسک عفونت و لنفوم که نوعی سرطان است ، مانند سایر داروهاست. نفروتوکسیک نیست ولی چون جلوی تکثیر سلول را می‌گیرد، در ترمیم زخم تاخیر ایجاد می‌کند. پس اگر کسی جراحی پیوند عضو انجام داده بعد از جند هفته این دارو را تجویز می‌کنند. در ابتدا این دارو تجویز نمی­شود.
استفاده کلینیکی: این دارو نفروتوکسیک نیست و در Chronic renal failure استفاده می‌شود. چند هفته بعد از جراحی تجویز می‌شود.  در درمان سرطان استفاده می­شود زیرا جلوی تکثیر سلول‌ها را می‌گیرد.

کورتون عوارض بسیاری برای بیمار دارد و سعی بر این است که در داروهای جدید کورتون استفاده نشود. در مورد سیرولیموس این ادعا است.
ü      به خاطر تنگی عروق کرونر استنتی در این عروق می­گذارند ولی پس از مدتی سلول­ها در روی آن می‌نشینند و دوباره تنگی ایجاد می­شود. در حال حاضر استنتی ساخته شده که از خودش سیرولیموس آزاد می‌کند. و این جلوی تکثیر سلول در روی استنت را می‌گیرد.     Sirlimus-eluting stents  زیرا فعالیت antiproliferative activity را دارد. داروی دیگری با سیرولیموس هم خانواده است.که در اروپا استفاده می‌شود ولی در امریکا هنوز اثبات نشده است.