Podophyllotoxin

دسته دیگر دارو­های آنتی­ تومور- آنتی­بیوتیک­ها Podophyllotoxin ها هستند.

podophylloyoxin
این ترکیبات طبیعی بوده و از گیاهان استخراج می­شوند. این ترکیبات بصورت lignin ها هستند؛

یعنی داری گروه­های هیدروکسی، پلی­هیدروکسی یا بصورت هیدروکسی فنولی یا اتر هستند.
این داروها دارای بخش­های نیمه مسطح هستند که می­توانند در قسمت بین بازهای DNA بصورت intercalate قرار بگیرد و در دو داروی بعدی، قسمت­های قندی می­توانند وارد شیار باریک بشوند و به علت وجود گروه­های هیدروکسی، می­توانند با بازهای موجود در کف شیار باریک، انواع پیوند­های هیدروژنی را ایجاد کنند.

Comptothecin

ترکیب دیگر، Comptothecin است.این ترکیبات طبیعیِ آنتی ­تومور-آنتی­بیوتیک­ها هستند. (خانواده­های این ترکیب هم همینطور هستند.)

همه­ی این ترکیبات دارای پنج حلقه­ی اصلی است. که از گیاهی به نام کامپوکتاتا بدست می­آیند. (به علت وجود نیتروژن فعال، آلکالوئید می­گویند.)
در درمان لوسمی­ها کاربرد دارند. Comptothecin خودش حلالیت مناسبی ندارد؛ به همین علت برای افزایش حلالیت، حلقه لاکتونی را باز کردند و ترکیب کناری آن بدست آمد. (افزایش حلالیت)

اما اثرگذاری آن به مقدار 10 برابر کاهش پیدا کرد. مکانیسم اثر این ترکیبات، مهار توپوایزمراز1 هست.
به علت مشکلات دو ترکیب قبلی، دانشمندان به طرف ایجاد ترکیبات نیمه صناعی رفتند؛ که دو ترکیب topotecan و irinotecan ساخته شد. بخش­های مسطح این ترکیبات، در DNA می­توانند بصورت intercalate قرار بگیرند.

در ترکیب topotecan ، نیتروژنِ ناحیه­ی αی کربونیل، میتواند در PH فیزیولوژیک بدن بصورت بازی در بیاید و پیوندهایی با بخشِ فسفری DNA برقرار بکند.

البته نیتروژن آلیفاتیک و هیدروکسیِ فنولی هم در حلالیت موثر باشند.
این ترکیب در سرطان­های سینه و تخمدان و ریه و لوسمی AML استفاده شد.

مهمترین عوارض این ترکیبات عوارض خونی و تضعیف مغزاستخوان است.
 این ترکیب (topotecan) به­علت برطرف شدن مشکل حلالیت، می­تواند بصورت خوراکی هم استفاده شود.

آنتراسایکلین ها

ترکیبات چندحلقه‌ای (متفاوت از تتراسایکلینها)
داراری قسمت های قندی
معمولا داراری ۴ حلقه که ۳ حلقه به صورت آنتراکینون (حلقه‌ی مسطح) است و حلقه‌ی کناری (حلقه‌ی D) که به صورت اشباع نشده ‌است (حلقه سمت راست در ترکیب های زیر).

در قسمت قندی ، گروه هیدروکسی می‌تواند پایین یا بالا قرار بگیرد.در قسمت انتهایی ترکیب،R  می‌تواند OH یا H باشد.  

انواع ترکیبات این دسته: daunorubicin (DNR)  epirubicin(EPI), Doxorubicin(DOX),  Idrabicin (IDA)
مهمترین کاربرد این ترکیبات در سالید تومورها می‌باشد.
در لنفوم ها، کارپوسیس سارکوما مورد استفاده قرار می‌گیرند.
سالید تومورها بسیار مهم هستند زیرا چندین مرحله شیمی‌درمانی نیاز دارد.

Bleomycin

که جزو ترکیبات طبیعی هستند آنتی تومور و آنتی بیوتیک از نوع گلیکوپپتید یعنی دارای قسمت های پپتید و قندی هستند.
توسط ژاپنی ها شناخته شدند ترکیبات زیادی بر اساس آن ساخته شد از دو ترکیب آن امروزه استفاده می‌شود.
ترکیب bleomycin A2 و bleomycin B2
در ساختار A2 قسمت S با بار مثبت بخشی است که به DNA متصل میشود و به عنوان الکتروستاتیک بایندر عمل میکند و در B2 به جای این ترکیب، گوانیدین است که نیتروژن مثبت ایجاد میکند و تنها تفاوت آنها در این قسمت است.

بخش انتهایی پپتید به DNA متصل میشود بخشی تحت عنوان linker  است که آمینواسید است و بخش  DNA binding  را به بخش مهم دیگری به نام metal binding domain متصل میکند که قسمتی دارای خاصیت شلاته کننده است.

به این صورت که با آهن 2 یا 3 ایجاد تداخل کند و قسمت دیگر carbohydrate side chain است  پس دارای 4 قسمت مختلف است.

مهم ترین مکانیسم آن ها این است که باعث پاره شدن DNA می‌شوند برای اینکه بتواند اثر خود را اعمال کند 3 کوفاکتور نیاز دارد.

شامل : (یون فلزیFe²⁺ یاFe³⁺)، اکسیژن و یک عامل احیا کننده‌ی تک الکترونی می باشد.

اگر Fe2+ باشد  به این معنی است که  یک مرحله احیا شده و نیاز به الکترون بیشتری دارد.

بلئومایسین با دو حلقه‌ی تیازول روی DNA می‌نشیند.

پس از نشستن بلئومایسین بر روی DNA ، Fe2+ به آن متصل می‌شود تشکیل یک کمپلکس می‌دهد و با اتصال اکسیژن به آن Fe2+ به Fe3+  اکسیده می‌شود و ایجاد یک هیدروژن پراکسید می‌کند.

کمپلکس‌هیدروژن‌پراکسید +Fe³⁺  + بلئومایسین = کمپلکس فعال

بدین ترتیب کمپلکس به همراه ۳ کوفاکتور فعال می‌شود.
کمپلکس فعال شده می‌تواند روی یک باز از نوع دی‌اکسی که به صورت فسفات است قرار بگیرد. در شبکه‌ی فسفات، نوکلوئوتید در ناحیه‌ی 4’ به صورت پروکسی در می‌آورد .
جفت الکترون اکسیژنِ قند ریبوز به سمت چپ می‌آید و پیوند بین کربن 3’ و 4’ شکسته می‌شود و کربن 3’ به اکسیژن متصل می‌شود و OH آن ترک می‌شود؛ یعنی حلقه‌ی ۶ ضلعی با دو اکسیژن ایجاد می‌شود. سپس کربن مثبت ایجاد می‌شود. برای اینکه بالانس بار ایجاد شود، هیدروژن دی اکسی ریبوز(هیدروژن 2’ )گرفته می‌شود و پیوند شکسته می‌شود و اولین پارگی در مولکول شکل می‌گیرد.

یعنی پیوند بین کربنی که اکسیژن قندی به آن متصل است و خود قند  شکسته می‌شود و ایجاد یک ترکیب استری می‌کند.
مرحله‌ی دوم باز پیریمیدنی یا پورینی است که جفت الکترون نیتروژن آن پیوند دوگانه را می‌شکند و این ترکیب به صورت فسفات در می‌آید.
اگر این فرآیند ها بر دو رشته همزمان ایجاد شود، دو رشته از هم کاملا جدا می‌شوند. بلئومایسین جزو ترکیبات سایتوتوکسیک محسوب می‌شود و استفاده‌ی محدودی دارد. معمولا به تنهایی استفاده نمی‌شوند  و همزمان به همراه عوامل ضد سرطان دیگر مورد استفاده قرارمی‌گیرند.
در انواع لنفوم ها این ترکیب به همراه داروهای دیگر مورد استفاده قرار می‌گیرد.
همچنین در سرطان کلیه،کاپوسیس سارکوما(در افراد  مبتلا به ایدز) مورد استفاده قرار می‌گیرد.

Mitomycin C

از نوع آلکیله کننده ها است و مکانیسم آن آلکیله کردن است این ترکیب به صورت کینون است.  profiromycin ترکیبی طبیعی و apaziquone صناعی است که در آن حلقه آزاریدین 5 ضلعی باز شده است از استرپتومایسز جدا شدند.

Actinomycine D

از یک استرپتومایسز در سال 1940 گرفته شده است و  مشاهده کردند دارای  اثر سایتوتوکسیک بوده و می¬تواند روی DNA اثر بگذارد.

دارای بخش مسطح است از نوع phenoxazinone است یک بنزوکینون است (پیوند دوگانه نیتروژن و پیوند دوگانه اکسیژن). د
و بخش دیگر دارد که دارای یک پپتید 5 آمینواسیدی است که به صورت حلقوی در آمده و هر دو طرف آن مشابه یکدیگر است. بخش مسطح میتواند به صورت intercalator عمل کرده و بخش های دیگر داخل شیار باریک شود (groov binder) اسیدهای آمینه میتوانند با باز های داخل DNA تداخلات از نوع پیوند هیدروژنی را ایجاد کنند.
مکانسیم آن جلوگیری از ساخت DNA وابسته به RNA است.

یعنی اجازه نمی دهد از روی DNA ، RNA ساخته شود در قسمت هایی قرار می‌گیرد که نزدیک قسمت transcriptional است، باعث مهار طولانی شدن RNA ساخته شده از روی DNA می شود.

مکانیسم های دیگری هم برای این ترکیب در نظر گرفته میشود که چندان حائز اهمیت نیست.

آنتی بیوتیک های ضد تومور

واژه آنتی تومور آنتی بیوتیک به دسته ای از ترکیبات گفته می‌شود که آنها را از میکروارگانیسم استخراج می کنند.

این دسته از ترکیبات دارای ساختار طبیعی می باشند که ممکن است تغییراتی برای افزایش اثر گذاری یا کاهش عوارض جانبی بر روی آنها صورت گیرد.

ممکن است مشتقات بسیاری از آنها ایجاد کنند و فقط چند تا از آنها وارد بازار بشود.

مهمترین محل تداخل آنها DNA میباشد اما ممکن است بر روی پروتئین ها و mRNA هم اثر کنند.

بعضی از آن‌ها از گیاهان بدست آمده و بعضی دیگر از میکروارگانیسم ها و گروهی دگر هم از بی مهره های دریایی. (منبع همه‌شان طبیعی است.)

در این جلسه مکانیسم های شاخص آنها توضیح داده خواهد شد همچنین موارد استفاده و عوارض جانبی شایع بعضی گفته می‌شود.

گروه هایی که مورد مطالعه قرار میگیرند شامل موارد زیر است:

1-actinomycin D

2-mitomycin C

3-bleomycin

 4-anthracycline

5-podophylotoxin

6-camptotheci

ساختار DNA (از دید داروسازی و داروهای ضد سرطان)

ابتدا ساختار DNA را بررسی می‌کنیم، DNA انواع مختلف و ساختار های مختلفی دارد که شامل: 1-DNA A 2-DNA B می‌باشد.

نوع A چپ‌گرد و نوع B راست‌گرد می باشد در پستانداران نوع دوم اغلب شایع می‌باشد و به همین جهت آن را بررسی می‌کنیم.
نوع دوم درطرفی دارای شیار پهن و در طرف دیگر شیار باریک دارد این شیار ها دارای عمق مشابه ولی پهنای متفاوت می‌باشد.
معمولا دارو ها در قسمت شیار پهن نمی توانند قرار بگیرند زیرا ایجاد پیوند هیدروژنی با دیواره های آن به دلیل فاصله زیاد به سختی صورت می‌گیرد.
پروتئین ها معمولا در قسمت شیار پهن قرار گرفته و در همان قسمت تداخل ایجاد می‌کنند.
دارو ها معمولا در شیار باریک قرار می گیرند و با دیواره ها و کف تداخلات مختلفی را ایجاد می‌کنند، دیواره ها همان پیوند های فسفو دی استر می‌باشد که دارای بار منفی و قسمت کف دارای باز ها می‌باشند که امکان پیوند هیدروژنی را ایجاد می‌کنند.
پس دارو ها با انواع پیوند های الکتروستاتیک و هیدروژنی در این قسمت قرار گرفته و تداخلاتی را ایجاد می‌کنند.
از نکات دیگری که درباره DNA وجود دارد این است که فواصلی که در هر دور چرخش وجود دارد یکسان و مقدار مشخصی دارد.

همچنین فاصله باز- هایی که بصورت افقی کنار هم قرار گرفته اند میزان مشخصی می باشد.
ترکیباتی که بین آنها قرار می‌گیرند می‌توانند این فواصل را تغییر داده ساختار فضایی را عوض کند.

این باعث می‌شود که بسیاری از پروتئین هایی که میخواهند برDNA عمل کنند امکان تداخلشان کاهش پیدا کند. این یکی از مکانیسم های موثر در ترکیبات تداخل کننده با دی ان ای می‌باشد.
قبل از ورود به مرحله سنتز بصورت کلافی در داخل هسته قرار گرفته که حجم کمتری را اشغال می‌کند.

 این کلاف قبل ورود به مرحله همانند سازی باید باز شود که برای باز شدن آن آنزیم هایی بر آن عمل می‌کنند که به دو دسته تحت عنوان توپوایزومراز ۱و۲می‌باشند.
 تفاوت آنها در آن است که توپوایزومراز۲می آید و این دو رشته را از یک نقطه قطع کرده و بعد از آن مرحله چرخش معکوس یا REBOUND شدن را انجام می‌دهد، یعنی کلافی که باز کرده دوباره به هم متصل می‌کند.

توپوایزومراز۱ به جای دو رشته یک رشته را قطع کرده و به دور آن یکی میچرخاند تا کامل باز شود و بعد دوباره به هم وصل می‌کند.

 

انواع تداخل داروها با DNA

نحوه تداخل دارو های موثر بر DNA به سه دسته تقسیم می‌شود:
۱) ترکیباتی که در کنار DNA قرار میگیرند ممکن است وارد هیچکدام از شیار ها هم نشوند، از کنار با شبکه فسفو دی استر تداخل ایجاد می‌کند.

فسفات ها دارای گروه های اکسیژن می‌باشد که در محیط بیولوژیک بدن معمولا دارای بار منفی می‌باشد که با ترکیباتی که در محیط بیولوژیک بدن دارای بار مثبت بصورت دائمی می باشند، مثل آمونیاک مثبت یا آمین کواترنره تداخل ایجاد می‌کند و خودشان را به آن میچسبانند .
۲) بعضی از ترکیبات در شیار باریک قرار می‌گیرند که دارای دیواره‌های بلند و عمق نسبتا زیاد می باشد که امکان قرار گیری در آن زیاد باشد معمولا این تداخلات با دیواره که پیوند فسفو دی استر دارد از نوع الکترواستاتیک با کف که دارای باز است بصورت هیدروژنی می باشد.

 این ترکیبات باید دارای شکل هلالی باشند یعنی پیچشی مانند شکل DNA داشته باشند که بتوانند بیش‌ترین تعداد پیوند را ایجاد کنند.
۳) ترکیباتی هستند که بین بازها قرار میگیرند، دربین بازهای که بصورت دوتایی در DNA قرار دهند فواصلی می‌باشد که این فاصله ها را ترکیبات مسطح و دارای شبکه آروماتیک می توانند پر کنند این ترکیبات معمولا دارای بار های مثبت دائمی می‌باشد که بتوانند همزمان که بین بازها قرار گرفته اند با شبکه فسفو دی استر هم پیوند الکترواستاتیک ایجاد کرده و با استحکام بیش‌تر در این شبکه قرار بگیرند.
ممکن است ترکیباتی داشته باشیم که همه ی این مکانیسم ها را بصورت همزمان داشته باشد و معمولا مکانیسم های تداخل خارج از این سه نیست.
وقتی ترکیبی به عنوان intercalator عمل می‌کند شبکه فسفو دی‌استر را تحت فشار قرار داده و این عمل باعث می‌شود فاصله بین یک دوری که DNA میزند تغییر پیدا کند. همچنین ممکن است فاصله پهنا و حتی ارتفاع تغییر یابد این تغییر میتواند روی عملکرد  DNA موثر باشد.

سیس پلاتین

 دارای ساختار ساده­ای است و به عنوان یک پرودراگ عمل می­کند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمت­هایی از سلول که کمبود کلر دارد این ترکیب می­تواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار می­گیرد و با ایجاد قسمت­های مثبت موجب وارد شدن آن به DNA می­شود. در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در ادامه ملکول DNA به جای آب به پلاتین متصل می شود.

معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.

اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.

میتومایسین

یکی از داروهای آلکیله کننده میتومایسین است.

 این ترکیب یک ترکیب طبیعی است که ژاپنی­ها در سال 1960 از یک استرپتومایسز جدا کردند و شامل آنالوگ­های متنوعی نیز می­باشد.
ترکیب اصلی ­میتومایسین C می­باشد، این ترکیب به صورت پرودراگ است و در ساختار آن یک حالت بنزوکینون وجود دارد که دارای اهمیت است، این پروراگ در داخل بدن به فرم فعال درمی­آید و یکی از ترکیبات مهم در بحث سرطان به خصوص Solid Tumors می­باشد و مورد استفاده قرار می­گیرد.

این ترکیب با احیا شدن فعال می­شود به خصوص در نواحی­ای که هیپوکسی هستند و خونرسانی کم است و طی این فرایند بنزوکینون به هیدروکینون تبدیل می­شود. در مرحله­ی بعد این ترکیب یک متانول از دست می­دهد و با باز شدن حلقه ترکیب فعال می­شود و قابلیت مورد حمله قرار گرفتن توسط نوکلئوفیل را پیدا می­کند.
ترکیبی طبیعی است و به شیار باریک آلفا هلیکس متصل می­شود.