پری متامین

در توکسوپلاسموز که یک بیماری انگلی است کاربرد دارد. هنگام استفاده از پری‌متامین باید از لوکوورین استفاده شود.
·         لوکوورین فرم آماده‌ی اسیدفولیک برای انتقال کربن می‌باشد.

پری‌متامین همچنین همراه سولفودوکسین برای پیشگیری مالاریا استفاده می‌شد اما امروزه به علت مقاومت، به این طریق استفاده نمی‌شود.
امروزه پری‌متامین به همراه داپسون  در پیشگیری پنومونی ناشی از پنوموسیستیس جیرووِسی jirovesi) ( در بیماران مبتلا به ایدز به کار می‌رود.

·         تری متوپریم موثر تر از پری‌متامین است.

مترونیدازول

مترونیدازول
اثر ضد آمیبی خوبی دارد.
یک ترکیب نیترو ایمیدازول است. (5-نیترو ایمیدازول)
نیتروایمیدازول ها به طور کلی دارای خواص ضد آمیب، ضد باکتری های بی هوازی و گرم مثبت و گرم منفی و اثرات ضد انگل هستند.
نیتروایمیدازول ها دارای اثرات بالقوه تراتوژنیک هستند. تراتوژنیسیته مترونیدازول در موش ثابت شده ولی هنوز هیچ موردی از ترتوژنیسیته‌ی آن در انسان گزارش نشده است.
داروی بسیار خوبی است، عوارض جانبی آن کم است و در موارد مختلفی مورد استفاده قرار می­گیرد.

گریزئوفولوین

Griseofulvin یک آنتی بیوتیک ضد قارچ است که توسط یک قارچ به‌دست می­آید که دارای سیستم اسپایرو است.

به‌صورت خوراکی به کار می­رود چون بصورت موضعی نفوذ خوبی به قسمت هایی از ناخن که دچار عفونت شده ندارند.
مزیت آن این است که در سلول های ناخن تجمع پیدا می­کند و باعث بروز اثر طولانی مدت می­شود. کم و بیش در ایران بصورت قرص تجویز می­شود.
 کربنی که در دو حلقه مشترک است باعث شده که این سیستم یک سیستم اسپایرو (اسپایرو یعنی حلقه هایی که در یک مرکز با هم مشترک اند) باشد.
اثرات ضد قارچی آن از طریق اتصال به میکروتوبول ها در حین تکثیر سلولی و جلوگیری از کامل شدن فاز های تکثیر سلولی است که باعث مرگ سلول قارچی می­شود.
عوارض جانبی این ترکیب زیاد است؛ عوارض پوستی (قرمزی) ، عوارض گوارشی (اسهال و حالت تهوع)، عوارض عصبی دارد.  

ولی با این حال بیماران این دارو را خوب تحمل می­کنند.
زمانی پزشکان سراغ گریزئوفلووین می­روند که درمان موضعی با موفقیت صورت نگیرد.
 البته درمان توام هم امکان پذیر است.
گریزئوفلووین همراه با غذای چرب جذبش افزایش پیدا می­کند.

سیکلو پیروکس ال آمین (cyclopyrox olamine)

ترکیب ضد قارچ ( ضد کاندیدا) است که با اتانول آمین همراه است به همین دلیل به آن سیکلو پیروکس اُل آمین می­گویند.
ساین دارو در عفونت های درماتوفیتی و کاندیدیایی به کار می­رود.
تمام ضد قارچ های موضعی که تا الان نام بردیم و هم چنین این ترکیب، در درمان عفونت قارچی ناخن که به آن اونیکومایکوزیس می‌گویند و در درمان عفونت های درماتوفیتی قابل استفاده هستند.
این ترکیب باعث تداخل در انتقال آمینواسید ها در قارچ می­شود و باعث مرگ سلول می­گردد. (ایجاد تداخلات در غشا)

داروهای ضد قارچ و داروهای ضد انگل و ضد آمیب

isavuconazole

در این دارو فلوئور از موقعیت 4 به موقعیت 5 انتقال یافت قبلا تصور می‌شد که فلوئور فقط باید در موقعیت های دو و چهار باشد ولی این ترکیب ثابت کرد که میتوان دی فلورو را به صورت دو پنج داشته باشیم.

بنابراین اگر استخلاف های حلقه آروماتیک مشخص نبود واز ما خواستند اتم هایی اضافه کنیم می‌توانیم دو و چهار دی فلورو، دو چهار دی کلرو و دو پنج دی فلورو را قرار دهیم.

 

 

 نام داروی جدید  isavuconazole است.

طیف اثر خوبی دارد به خصوص برای بیماری هایی که درمان خاصی برای آن ها وجود ندارد مانند آسپرژیلوس تهاجمی، موکورمایکوزیس و کاندیدیازیس تهاجمی که از موارد مصرف دارو است.

موارد استفاده این دارو خیلی کم است، شرکت هایی که کشف دارو می کنند به دنبال داروهایی که پر مصرف و دارای صرفه اقتصادی هستند می باشند و به دنبال این دارو ها نمی روند. بنابراین دولت ها بودجه یا جایزه ای را برای این دارو ها تعیین به این دارو ها  orphan drug (داروهای یتیم) میگویند مثل دارو های ضد مالاریا. در سال 2014 دو شرکت به صورت مشترک دارو را کشف کردند و جایزه گرفتند.

پرودراگ و فرمولاسیون isavuconazole

در فرمولاسیون isavuconazole مشکلی وجود دارد. تلاش های زیادی انجام گرفت تا بتواند به صورت وریدی تزریق شود چون به بیماری که دچار کاندیدیازیس تهاجمی یا بیماری خطرناک است نمی‌توانیم دارو را به صورت خوراکی بدهیم و منتظر جذب باشیم بنابراین از آن پرو دراگ زیر تهیه شد.

نام این ترکیب Isavuconazonium sulfate است:

[2-[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-yl] ethoxycarbonyl-methylamino] pyridin-3-yl] methyl 2-(methylamino)acetate; hydrogen sulfate

که این pro-drug بصورت نمک است و قاعدتاً بصورت محلول مصرف می­شود. تری آزول در این قسمت به صورت نمک هیدروژن سولفات درمی‌آید. ازت نشان داده شده جاییست که از آن نمک تهیه می شود.

نحوه تجزیه پرودراگ isavuconazole

در خون آنزیم های استراز وجود دارد که به باند استری حساس هستند و در اکتیو سایت خود یک CH3 و OH باقی مانده سرین دارند که استر را هیدرولیز می‌کند. به محض ورود به خون عملیات آغاز شده و در نهایت ایساووکونازول آزاد می شود.

علاوه بر آزاد سازی ایساووکونازول، ترکیب زیر که پایداری مناسبی دارد نیز تولید می شود.

·         تا حد الامکان این دارو در مواردی که بتوان از سایر داروها برای بیماری استفاده کرد، مورد استفاده قرار نمی‌گیرد، تا برای درمان این بیماری حفظ بشود و در واقع مقاومت به‌وجود نیاید.

نام تجاری این دارو Cresemba می­باشد. معمولاً تولید کنندگان بخاطر استفاده اندک این دارو، به سراغ آن نمی­روند. تحقیقات روی این بخش، هنوز هم ادامه دارد به این‌صورت که دارو­های ضدقارچ سنتز شده را با غلظتهای مختلف در محیط کشت حل می‌کنند یا اینکه بصورت دیسک، در محیط کشت قرار می­دهند. سپس با محیط کشتِ بدون دارو، مقایسه می­شود. (کشت کردن قارچ­ها هم راحت است.)

·         مثلا مایکونازول (miconazole)  نیترات که ساختاری ساده دارد به همین صورت است و در مایکونازول نیز، از ازت جهت تولید نمک استفاده می شود.

·         بصورت کلی، هر ترکیبی که ایمیدازول یا تری­ آزولِ دست نخورده دارد و یک قسمت هم در ترکیب دارای یک حلقه آروماتیک است؛ خاصیت ضدقارچی دارد. (کم یا زیاد)

تتراسایکلین ها

تتراسایکلین‌ها آنتی بیوتیک هایی هستند که دارای 4 حلقه می‌باشند.
در اصل به ترکیباتی که از راه طبیعی از محیط کشت یک میکروارگانیسم دیگر بدست آمده اند، آنتی بیوتیک می‌گویند.
 ولی در اصطلاحِ ترکیباتِ ضد باکتری، گاهی اوقات به سولفونامید‌ها هم که طبیعی بدست نیامده اند، آنتی‌بیوتیک گویند. کینولون ها هم ترکیب مادر (اصلی‌شان) سنتتیک بوده و در آزمایشگاه کشف شده ولی به آنها نیز آنتی بیوتیک می­گویند.
اما مفهوم اصلی آنتی بیوتیک این است که به طور طبیعی حاصل از متابولیسم یک میکروارگانیسم باشد. به همین علت بهتر است در مورد واژه شناسی و اصطلاحات مربوط به این موضوع سخت گیری نشود. تتراسایکلین ها اولین بار در سال 1945 در بررسی روی خاک های مختلف که احتمال وجود میکروارگانیسم‌هایی که ترکیبات ضد باکتری تولید می‌کنند، کشف شد.
دانشمندانی که در این زمینه فعالیت می­کردند، خاک های مختلفی از کشورهای مختلف کشت می­دادند تا گونه هایی از استرپتومایسز توانستند ترکیبی را ترشح کنند که دارای یک چنین ساختارهایی بود.
اولین ترکیبی که خاصیت دارویی از خودش نشان داد و کشف شد، کلروتتراسایکلین(chlortetracycline)  بود (که دارای اتم کلر در ساختار خود می­باشد) و بعد از آن تتراسایکلین ها کشف شدند.

مهار کننده های Heat shock protein 90

-HSP 90  یک پروتوئین کیناز است و به عنوان یک chaperone مولکولی عمل میکند.

- HSP 90 برای بقای سلول ها ضروری است و با مهار این پروتئین، مکانیسم های دفاعی سلول مختل شده و احتمالا به مرگ سلولی رخ میدهد.

- با خیلی از پروتئین های تومور به صورت انتخابی تداخل میکند در نتیجه مهار کردن HSP 90  بسیار می تواند موثر باشد.

- هم چنین این پروتئین  در folding سایر پروتئین ها نقش دارد و می تواند پروتئین هایی تولید کند که جهش یافته اند.

- سلول های مقاوم شده حاوی پروتئین های جهش یافته اند و در فرآیند folding بیشتر به HSP 90 تکیه میکنند.

- هدف قرار دادن HSP ممکن است علیه سلول های تومور که به سایر دارو ها مقاوم شده اند، موثر باشد.

- سلول های مقاوم شده احتمالا به مهارکننده های HSP 90 آسیب پذیرتراند. مهارکننده ها به محل اتصال ATP متصل می‌شوند.

گِلدانامایسین (Geldanamycin) به عنوان lead compound می‌باشد که یک فراورده طبیعی بوده و یک مهارکننده قوی است و دارای گروه های Urethane و Quinone است که گروه urethane برای فعالیت حیاتی است و گروه Quinone واکنش پذیر است.

به محل اشغال آدنین متصل می‌شود و دارای حلالیت کمی در آب است.

پروتئین کیناز ها

عوامل متعددی باعث ایجاد سرطان می شوند.

مثلا تولید بیش از اندازه یا فعالیت زیاد پروتیین کینازها میتواند باعث سرطان شود.

پروتئین کینازها در تکثیر سلولی زیاد مورد استفاده قرار می گیرند، می توانند پروتیین های دیگر را فسفریله کنند.

پروتیین کینازها دسته های مختلف دارند و به تعداد زیاد در سلول ها وجود دارند.

محل عمده فعالیت آن ها در سیتوپلاسم است.

vinca alkaloids

دسته ی دوم از ترکیبات آنتی میکروتوبول، آلکالوئید های vinca هستند.
محل اتصال این ترکیبات با ترکیبات تاکسان ها متفاوت است. محل اتصال آن ها در تتراتوبولین ها نزدیک  GTP-binding site میباشد.
این ترکیبات وقتی که شناسایی شدند، اثرات مختلفی از آن ها در طب سنتی دیده شد.
از آن ها در درمان دیابت، پرفشاری خون استفاده شد. بعدا متوجه شدند که این ترکیبات اثر ضد سرطان هم دارند.
این ترکیبات از یک گیاه استخراج میشوند که معمولا در ایران وجود ندارد و مخصوص کشور های خاصی می‌باشد که از آنجا آورده اند و در ایران نیز کشت داده اند و توانستند این ترکیبات را در حد خیلی کم از آن ها جدا کنند ولی خیلی مقرون به صرفه نیست، باید حتما محلی باشد که به میزان زیاد کشت داده شود و بتوان این ترکیبات را استخراج کرد.
بیش از 70 نوع آلکالوئید در این دسته شناسایی شده اند ولی در این 70 نوع مهم ترین دسته ها، دسته های vinblastine و vincristine میباشد.

ترکیبات دیگر مثل vindesine, vinorelbine, vinflunine ترکیبات نیمه صناعی هستند و از تغییر در ترکیبات دیگر به وجود آمده اند.
مهم ترین استفاده ی این ترکیبات در لوسمی ها میباشد.
در انواع لوسمی ها و هم چنین در سرطان سینه و شش ها از این ترکیبات استفاده میشود.
ساختار آن ها بسیار شبیه  هم می باشد و تغییرات اندک دارند.
در اینجا حلقه های ایندول به صورت دیمر به هم متصل شده اند البته دو بخش دیمر شبیه به هم نیست و متفاوت است.
 در بعضی از قسمت ها هم حلقه ممکن است باز شده باشد.
گروه هایی که در این ترکیبات وجود دارد: N-متیل، N-فرمیل، هیدروکسی اتیل می‌باشد.

بعضی از ترکیبات فاقد گروه هیدروکسی و اتیل هستند و به جای آن 1و1 دی فلوئورواتیل قرار داده شده است.
همانطور که گفتیم مکانیسم اثر آنها روی توبولین ها میباشد. این دسته باعث مهار پلیمریزاسیون میشوند.
در این صورت ساختار میکروتوبول را تحت تاثیر قرار میدهد، در حقیقت آن ها را ناپایدار میکند و وقتی میکروتوبول ناپایدار میشود، نمیتواند فعالیت خودش را انجام دهد.
محل خاصی وجود دارد که این ترکیبات به آنجا متصل می‌شوند به نام vinca-binding site.

اگر به چرخه ی سلولی نگاه کنیم، این چند ترکیبی که ملاحظه کردیم، هر کدام روی بخشی از چرخه ی سلولی اثر گذار هستند. مهم ترین زمانی که معمولا یک سلول می-گذراند بخش G1 است؛

یعنی سلول وارد G1 میشود و در G1 باقی میماند تا بخواهد تکثیر شود تا اینکه وارد مرحله ی S می‌شود.

مرحله ی S معمولا زمانش بین 2 تا 6 ساعت است.

مرحله ی G2 بین 2 تا 32 ساعت است و مرحله ی M از همه کوتاه تر است و بین نیم تا 2 ساعت است.

مراحل تاثیر گذاری ترکیبات در چرخه ی سلولی با هم متفاوت میباشد برای مثال آنتی متابولیت ها معمولا در مرحله ی S اثر می‌گذارند.

مهمترین عارضه ی جانبی این ترکیبات، ریزش موی سر می‌باشد.
 از عوارض دیگر این ترکیبات تضعیف سیستم مغز استخوان، یبوست، بی حسی دست و پا، آنمی ، درد های شکمی، خون ریزی یا خون مردگی می‌باشد.

Taxanes

Taxanes: ترکیبای طبیعی هستند که در درمان سرطان سینه و تخمدان استفاده میشوند.
 Paclitaxel) Taxol) از پوست درخت Taxus brevefolia استخراج می‌شود. به جهت آسیبی که استخراج این ترکیب به محیط زیست می‌زند محققین به دنبال گیاهان دیگر برای ترکیبات مشابه رفتند. Docetaxel) Taxotere) ترکیبی نیمه سنتتیک است که اثرات مشابه تاکسول دارد و از برگ گیاه Taxus baccata به دست می آید.

Taxane ها به اتصال به توبولین موجب مهار دپلیمریزاسیون میشوند و اجازه جدا شدن توبولین ها را از انتهای میکروتوبول نمیدهد. این اتفاق موجب از کار افتادن میکروتوبول میشود و سلول وارد آپوپتوز میشود.

عوارض: تضعیف مغز استخوان، خونریزی، آنمی، ریزش مو، بی حسی دست و پا، درد در محل اتصالات اندام ها. تاکسول عوارض قلبی نیز دارد و HR را کاهش میدهد. تغییرات در پوست و ناخن.

استفاده: تاکسول (سرطان تخمدان، سرطان سینه، برخی سرطان های ریه) docetaxel (سرطان های تاکسول، سرطان پروستات، افرادی که قبلا از آنتراسایکلین ها جواب نگرفته اند، سرطان پیش رفته گوارشی، سرطان سر و گردن).

در بعضی از سرطان های سینه هم مجوز استفاده از این ترکیب را نداده اند.
ترکیب Docetaxel نیز در سرطان های گفته شده و هم چنین در سرطان پروستات قابل استفاده است.
در درمان سرطان سینه پیشرفته افرادی که قبلا از آنتراسایکلین ها استفاده کرده اند و جواب نگرفته اند، میتوان از Docetaxel  استفاده کرد.
همینطور در نوع خاصی از سرطان پروستات که معمولا مقاوم باشد میتوان از Docetaxel استفاده کرد و به همراه داروهای دیگر از دسته ی آنتراسایکلین ها و  alkylating agent ها میتوان این ترکیب را مورد استفاده قرار داد.
 در سرطان های پیشرفته ی گوارشی و سرطان سر و گردن هم این ترکیب مورد استفاده قرار میگیرد.