فیزیولوژی سلول

سلول پدری + سلول مادری – سلول 2n کروموزومی

این سلول تقسیم شده و 12- 10*100- 75 سلول تولید می کند که در طول دوران جنینی رخ می دهد.

 این سلولها وارد ارگانوژنز شده به تدریج بخشهایی را در خودشان بوجود می آورند و تمایزها شروع می شوند. از جمله سلولهای عضلانی – استخوانی – عصب و ....

پس سلولها دارای بخش های مشترکات و موارد تمایز متعددی می شوند .

•بیش از 100تریلیون سلول در بدن وجود دارد

•گویچه های قرمزفراوانترین سلول بدن است :25 تریلیون25.000.000.000.000

•وجود   شباهت  و  اختلاف  بین سلول ها

      تامین انرژی              سوخت اولیه

      دفع مواد زاید            ا عمال ویژه

      قابلیت تولید مثل       شکل سلولها

Òتامین انرژی:برای تامین انرژی در طبیعت از عمل سوختن استفاده میشود که نیازمند 3 عامل است اکسیژن- ماده سوختی و سیستم سوزاننده و تولید کننده انرژی

Òدر بدن ما هم همینطور است هر سلولی موظف به تولید انرژی برای خودش است پس باید....

Òنگاه به ارگانوژنز در همین رابطه....

Òحفظ محیط داخلی هموستاز: تنظیم اب- فشار خون-گرما- pH

Òفیدبک منفی: co2 بالا افزایش تنفس و کاهش ان- فشار خون

Òفید بک مثبت: بد: بدخیمی سرطانها خوب:زایمان- لخنه- پتانسیل عمل

Òفید فوروارد. تصمیم های پیش رس و پیش بینی کردن حرکات

Òترکیب کلی سلول ها بصورت زیر است:

Ò                                             N 1%

ÒO 26%

Ò-C 9%-

Ò H 63%

Òمینرال ها 0.7 % شامل (Ca-P-K-S-Na-Cl – Mg) : و

Òمواد کمیاب 0.01 % شاملFe-Cu-I-MO-Zn-Mn-Co-F-Cr-Se)  :)

Òکه در ترکیب کلی بدن بصورت زیر میباشند.

Òپروتئین        15-18%

Òچربی         15%

Òآب              60%

Òمینرال        7%

Ò 

Ò

How Does a Solution Form?

  As a solution forms, the solvent pulls solute particles apart and surrounds, or solvates, them.

  If an ionic salt is soluble in water, it is because the ion-dipole interactions are strong enough to overcome the lattice energy of the salt crystal.

Beta blockers (بتالاکر ها)

 در مورد آگونیست های بتا گفته شد که وقتی استخلاف روی نیتروژن انتهایی، متیل یا هیدروژن باشد، ترکیب بر هر دو گیرنده آلفا و بتا موثر است.

ولی وقتی ایزوپروپیل یا t-Butyl(استخلاف بالکی بزرگ) باشد، فقط بر روی گیرنده های بتا موثر خواهد بود(β selective)؛

چون hydrophobic pocket موجود در گیرنده بتا اجازه قرارگرفتن گروه های حجیم مانند ایزوپروپیل وt-butyl  را می‌دهد.

درصورتیکه این hydrophobic pocket در گیرنده آلفا وجود ندارد.

شروع مطالعات ترکیبات بتا آدرنرژیک از ترکیب isoproterenol بود.

ما برای آنتاگونیست به ترکیبی احتیاج داریم که دارایaffinity بر روی محل اتصال باشد ولی باعث فعال شدن post receptor mechanism نشود. (باعث conformational change induce نشود)

خیلی دقیق نمیتوان پیشبینی کرد که کدام گروه ها نقش القای تغییر conformational  دارند و کدام گروه ها سبب affinity و چسبیدن به محل اتصال میشوند.

نقش گروه فنیل یا هیدروکسیل چسبیدن به گیرنده بوده و نیتروژن مثبت conformational change induce را به عهده دارد.

یکی از اولین ایده هایی که مطرح شد این بود که برای ساخت آنتاگونیست بر روی نیتروژن کار کنند به طوریکه سبب القای تغییر کانفورماسیون نشود. (در صورتیکه که اگر روی فنیل و گروه های هیدروکسیل تغییر ایجاد کنیم ترکیب دیگر به محل اتصال affinity نخواهد داشت.)

مسیر تولید هورمون رشد و داروهای موثر بر آن

هورمون رشد از قسمت قدامی هیپوفیز ترشح می‌شود و از آنجا که نیمه عمر کوتاهی دارد به کبد اثر گذاشته و در آنجا موجب تولید IGF-1 می شود. IGF-1 نیمه عمر بیشتری دارد و ادامه کارها با این هورمون است.

ترشح هورمون رشد تحت تاثیر دو عامل از هیپوتالاموس است.

GHRH که موجب افزایش ترشح هورمون رشد می شود و همچنین Somatostatin که ترشح هورمون رشد را کاهش می‌دهد.

GHRH

آنالوگ های هورمون آزاد کننده هورمون رشد(GHRH) somatoliberin یک هورمون پپتیدی شامل 44 آمینواسید بوده از هیپوتالاموس ترشح شده و بر هیپوفیز اثر گذاشته و موجب ترشح هورمون رشد می گردد.

Sermorelin به نام GRF 1-29 نیز معروف است. یک هورمون آزاد کننده هورمون رشد بوده و پلی پپتیدی دارای 29 آمینواسید می‌باشد. Sermorelin جهت تست ترشح هورمون رشد مورد استفاده قرار می گیرد. گاهی افراد به عنوان دوپینگ از این دارو استفاده می‌کنند.

تست ترشح هورمون رشد

 وقتی ترشح هورمون رشد در فردی پایین است و ما به دنبال منشا آن هستیم (هیپوفیز یا هیپوتالاموس)، هورمون Sermorelin را به فرد تزریق می­کنیم، اگر میزان ترشح هورمون رشد در فرد افزایش یابد، متوجه می­شویم هیپوفیز فرد سالم است و منشا نقص در جای دیگری است. از این دارو در تست دوپینگ استفاده می­ شود.

Growth hormone-releasing hormone باعث آزادشدن GH می­شود.

برای عضله­ سازی به دو عامل انسولین و هورمون رشد نیاز داریم؛
زیرا برای عضله­ سازی احتیاج به آمینواسید است.

نصف آمینواسید ها با GH و نصف دیگر با انسولین وارد سلول می‌شوند.

سوماتوتروپین 191 آمینواسید دارد و در ساختار آن دو باند دی‌سولفیدی دیده می شود.

به دو فرم طبیعی و نوترکیب وجود دارد که کاملا مشابه یکدیگر هستند. امروزه در بازار فقط فرم نوترکیب موجود است.

استفاده‌ها و کاربرد

·      کمبود هورمون رشد مانند بیماری dwarfism (کوتولگی) قبل از بسته شدن صفحات اپی­فیزی برای افزایش قد

سوماتوتروپین به دلایلی که گفته شد خاصیت آنابولیک دارد. در دوپینگ یا بیماری­هایی مانند ایدز که فرد کاشکتیک می­شود از سوماتوتروپین به عنوان آنابولیک استفاده می­شود.

استفاده­ی سوماتوتروپین توسط کمیته­ ی المپیک ممنوع شده است. توالی هورمون رشد و داروی سوماتوتروپین کاملا مشابه است؛ پس کمیته­ی دوپینگ چگونه تشخیص می­دهد فرد سوماتوتروپین مصرف کرده است یا خیر؟

غده­ی هیپوفیز علاوه بر ترشح هورمون رشد 22 کیلودالتونی، ایزوفرم 20 کیلیودالتونی نیز ترشح می­کند و همیشه مقدار آن ثابت (10% کل ترشح) است. سوماتوتروپین فقط شامل ایزوفرم 22کیلودالتونی است. وقتی فرد سوماتوتروپین مصرف می­کند، طی مکانیسم فیدبک منفی بر غده­ی هیپوفیز اثر گذاشته و مقدار هورمون رشد را به صورت اندوژن کاهش می­دهد.

بنابراین ترشح هر دو ایزوفرم کاهش می­یابد. پس از روی کاهش ایزوفرم 20 کیلودالتونی متوجه مصرف سوماتوتروپین می­شوند.

به جای آن در یک زمانی از Sermorelin استفاده کردند. زیرا مستقیم بر هیپوفیز اثر می­کند و هر دو فرم افزایش پیدا می­کند. اما برای آن هم یک تست تشخیصی وجود دارد. و الان از هیچکدام نمیتوان در ورزش استفاده کرد چرا که تست دوپینگ مثبت اعلام می‌شود.J

IGF-1

دارویی که از IGF-1 داریم مکاسرمین است.

مکاسرمین دو فرم نوترکیب و مکاسرمین رینفابات (ترکیب مکاسرمین و insulin-like growth factor binding protein-3 ) دارد.

کاربرد: کمبود IGF-1

این پروتئین نقش فارماکوکینتیکی دارد.

برای افزایش نیمه عمر دارو آن را به پروتئین­های حامل آن­ها باند می­کنیم. زیرا وقتی دارو به پروتئین باند می­شود، کلیه نمی­تواند آن را دفع کند.

سوماتواستاتین

باعث مهار ترشح هورمون رشد می­شود.

در آگرومگالی و ژیگانتیسم استفاده می­شود که در این بیماری‌ها ترشح هورمون رشد زیاد است و ما می‌خواهیم ترشح آن را مهار کنیم.

سوماتواستاتین یک ترکیب 14 آمینواسیدی است که نیمه عمر آن 3 تا 5 دقیقه است.

در آکرومگالی و ژیگانتیسم هورمون رشد مدام ترشح می­شود پس ما به یک ترکیب طولانی‌اثر تر (طولانی‌تر از 5-3 دقیقه) جهت مهار ترشح هورمون رشد احتیاج داریم.

زیرا از هورمون رشد، IGF-1 ساخته می­شود که نیمه عمر خیلی بالایی دارد. پس برای جلوگیری از فعالیت آن ترکیبی با نیمه عمر بسیار بالا تر از 5-3 دقیقه نیاز است.

پس به دنبال راهی برای افزایش نیمه عمر سوماتواستاتین هستیم.

چالش های مرتبط با داروهای پروتئینی

پایداری شیمیایی

داروهای پپتیدی ممکن است هیدرولیز شوند یا دچار اکسیداسیون گردند. همچنین راسمیزه شدن و حذف یا تغییر پیوند دی سولفیدی از جمله تغییراتی است که ممکن است این ساختار ها به خود ببینند.

هر یک از این تغییرات می‌تواند سبب کاهش اثربخشی شود.

·         ناحیه ی حاوی آسپاراتیک اسید در پروتئین ها 100 برابر سریعتر از سایر پیوند ها هیدرولیز می‌شود.

 

 

 

 

مکانیسم هیدرولیز باند آمیدی از ناحیه ی آسپاراتیک اسید:

می‌توان گفت، ماهیت و ساختار هر اسید آمینه و همچنین ساختار سه بعدی پروتئین در سرعت هیدرولیز آن اثر دارد.

ü      ناپایداری ها شیمیایی به واسطه ی آنزیم ها سبب کاهش نیمه عمر این دسته از ترکیبات می‌شود.

ü      یکی از راه های افزایش نیمه عمر داروهای پروتئینی یا پپتیدی ممانعت از عملکرد آنزیم‌ها با جایگزینی D-آمینواسید در ساختار است. (در صورتی که انانتومر اصلی آمینواسیدهایی که در بدن ساخته می‌شود L- آمینواسید است.)

نقش D-آمینو اسید

به علت قرارگیری D-آمینو اسید، ساختمان سه بعدی پروتئین تغییر کرده و بنابراین آنزیم های دگرده کننده نمی‌توانند موجب تغییر ساختار پروتئین شوند.

در حقیقت به علت پیوند های هیدروژنی و واندروالسی، پروتئین خاصیت آمفی پاتیسیته پیدا می‌کند و دارای دو بخش هیدروفوب و هیدروفیل است.

با وجود این بخش های هیدروفوب و هیدروفیل، پروتئین ساختار خاصی پیدا کرده که آنزیم های دگرده کننده راحت‌تر می‌توانند اثر خود را اعمال کنند. با تغییر L-آمینو اسید ها به D-آمینو اسید، خاصیت آمفی‌پاتیسیته به هم خورده و پپتید بی نظم می‌شود و آنزیم ها نمی‌توانند پروتئین را بشناسند و اثر خود را بگذارند.

اما همواره تغییر L-آمینواسید به D-آمینو اسید موجب مهار اثر آنزیم های دگرده کننده نمی شود؛ چون ممکن است این تغییر، اثر کمی در تغییر آمفی پاتیسیته پروتئین بگذارد.

نا پایداری به واسطه ی نور

·         پروتئین های حاوی اسید آمینه های تریپتوفان، تیروزین، فنیل آلانین و سیستئین مستعد ناپایداری به واسطه ی نور هستند.

در هورمون رشد وقتی اسیدآمینه ی تریپتوفان نور
near-UV را جذب می‌کند سبب ایجاد شکست پیوند در اسیدآمینه های مجاور می‌شود.

ناپایداری فیزیکی

ناپایداری فیزیکی شامل دناتوره شدن، جذب سطحی، تجمع‌ذرات به یکدیگر است.

دناتوره شدن به معنی شکست پیوند های غیر کووالانسی است که ساختار های دو و سه بعدی پروتئین را ایجاد می‌کنند. دما، pH، حلال های آلی میتوانند سبب دناتوره شدن شوند.

هورمون رشد نوترکیب انسانی در حضور ترکیبات فنولی (preservative) در پروسه‌ی لیوفیلیزه شدن، مستعد تجمع ذرات دارو به یکدیگر است.

جذب خوراکی

موانع متعددی وجود دارد که جذب خوراکی پپتید ها و پروتئین ها را بسیار سخت و تقریبا غیر ممکن می‌سازد.

▪        سایز (پپتید ها به علت سایز بزرگ جذب مناسبی ندارند.)

▪        از بین رفتن ساختار سه بعدی (در دستگاه گوارش و حین جذب ساختار آن ها از بین رفته و دیگر اثر بخشی مناسبی ندارند.)

▪        دگرده شدن در معده و دئودنوم توسط آنزیم های پروتئولیتیک (به آمینواسید ها تبدیل می شوند.)

افزایش جذب خوراکی:

سنتز پرودراگ پپتید های حلقوی: تشکیل پیوند های هیدروژنی درون ملکولی و کاهش قطبیت و جذب غیر فعال (از این طریق می‌توان جلوی فعالیت آنزیم های دگرده کننده را گرفت.)

داروهای باز کننده کانال پتاسیم

دسته ای از داروهای ضد فشار خون هستند که عبور یون پتاسیم از کانال های پتاسیمی را تسهیل می‌کنند. این داروها حتی می­توانند اثرات ضد درد هم داشته باشند.

·         دارو­های بازکننده­ی کانال­های پتاسیمی سه کار اصلی انجام می‌دهند:

1) Vascular relaxation
2) Lower Blood pressure       
3) Promotes hair growth: مانند Minoxidil که برای درمان پرفشاری خون ساخته شد اما امروزه برای درمان تاسی مردانه مورد استفاده قرار می گیرد.

فشار خون

فشارخون بیماری­ای است که آرام­آرام ایجاد می­شود و معمولا فرد از ایجاد آن، اطلاع ندارد، لذا باعث بروز مشکلات زیادی می­شود، به عنوان مثال در سال ۲۰۰۶، ۲۶ درصد افراد تحت تاثیر فشارخون بودند (اکثرا بالابودن فشار خون) و نکته حائز اهمیت این است که بسیاری از افراد تا هنگامی­که علائمی از بیماری را مشاهده نکنند، متوجه وجود فشارخون بالا در بدن خود نمی­شوند.

فشارخون می­تواند انواع متفاوتی داشته باشد؛

 ۱) فشار خون اولیه (Essential Hypertension)

۲) فشارخون ثانویه (Secondary Hypertension) که در این نوع، با ازدست­رفتن تدریجی خاصیت ارتعاشی عروق، فشارخون افزایش می­یابد و این افزایش فشار به مرور زمان موجب شکستن عروق و خونریزی می­شود که اگر در قلب باشد سکته ­قلبی، اگر در مغز باشد سکته ­مغزی و در سایر اندام­ها موجب کبودی می­شود.

انواع فشارهای خون:

۱) فشار سیستولی: فشاری که بر قلب وارد می­شود و قلب را پر می‌کند.

۲) فشار دیاستولی: فشاری است که جریان خون را تامین می­کند و موجب گردش خون می­شود.

تاریخچۀ فارماکوگنوزی

اولین قدم برای شناخت یک مبحث جدید، مطالعۀ تاریخچه آن است. در ادامه تاریخچۀ فارماکوگنوزی را در دورههای مختلف بررسی میکنیم.

ما قبل تاریخ 

در واقع دورهای است که میدانیم وجود داشته است اما اطلاعات و مدارک زیادی از آن در دست نداریم. تنها اسناد این دوره کندهکاریها یا نقاشیها روی دیوارها و غارها ) cave paintings, rock arts ) است که اطلاعات دقیق یا عددی به ما نمیدهد، اما مدرکی است که نشان میدهد چیزی در آن زمان وجود داشته است. قدیمیترین غار نوشتهای که در رابطه با گیاهان دارویی وجود دارد، در جنوب آفریقاست که قدیمیترین تمدن بشری است. این نقاشی از گیاه Aloe ferox است )گیاه بومی منطقۀ جنوب آفریقا( که دارای گلهایی قرمز رنگ برخلاف گلهای زرد Aloe vera ا ست. در نقاشی، انسانی در حال کندن برگ این گیاه است که استفادهای درمانی از آن انجام دهد.

کـاپسایسین

مقدمه و فارماکولوژی
کـاپسایسین مشتق یک مـاده شیمیایـی طبیعـی از گیاهان خــانواده سـولاناس(Solanaceae) می باشد. کاپسایسین یک ضد التهاب سنتی به حساب نمی آید و شواهد حاکی از آن است که دارو باعث عدم حساسیت مفاصل و پوست به درد با کاهش یا اجتناب از تجمع ماده P در نورون های حسی محیطی می شود . ماده P واسطه شیمیایی اصلی انتقال پالس های دردیاست که از اعصاب محیطی به سیستم اعصاب مرکزی می روند

—      ابتدا باعث تحریک درد شده سپس شدت علائم درد را کاهش می دهد

—      برای رفع خارش بیماران همودیالیزی و برای درمان دردهای التهابی و عصبی در سیستم عصبی محیطی (کانال های یونی غیراخصاصی کلسیم) نیز کاربرد دارد

—       برای بهبودی موقت دردهای ناشی از آرتریت روماتوئید ، استئوآرتریت و نورالژی هایی همچون دردهای بعد از بیماری زونا (Post herpetic neuralgia) یا نوروپاتی دردناک دیابتی استفاده می شود. همچنین تحقیقات جدید نشان می دهند که کاپسایسین در درمان بیماری هـایی چون پسوریازیس ، ویتیلیگو ، خارش های مقاوم ، نورومای ناشی از برداشتن سینه (Postmastectomy neuroma) یـا قطـع عضو (سنـدرم فانتـوم) و همچنین وستیبولیت ولـوار (vulvar vestibulitis)، Apocrine Chromhidrosis  و Reflex Sympathetic dystrophy به کـار می رود .

—      با تحریک تولید مایعات دستگاه گوارش و نابودی باکتری های عامل عفونت قدرت هضم را تقویت می کند و هم چنین با رقیق کردن ترشحات ریه بافت ریه را تقویت نموده و برای مبتلایان به آمفیزم مفید است.

—      از انعقاد خون در رگ ها جلوگیری نموده کلسترول خون را پایین می آورد و در پیشگیری از بیماری های قلبی (آترواسکلروز) کمک می کند.

—      شایان ذکر است که در فرم گیاهی  Capsaicin Oleoresin  مقدار نامشخصی از ماده موثره موجود است ولی در فرم سنتتیک آن در صد مشخصی از ماده موثره وجود دارد.

مواد موثره فلفل سبز

کاپساسیسین ( عامل تندی فلفل ) کاپسانتین (ماده مولد رنگ فلفل)  کاپسیکول (عامل پرخونی و قرمزی خون براثر مالش بر پوست انسان)

—       با اشباع کردن باند دوگانه در مستیطل سوم ترکیب هم چنان آگونیست کپسایسین می باشد و هم چنین با چرخش گروه متیل و تغییر ساختار فضایی مستطیل سوم خواص اگونیستی کاپسایسین حفظ می شود.

—        با تغییرات در ساختار فضایی مستطیل دوم به این نتیجه رسیدند که خواص درمانی تغییری نمی کند پس میتوان نتیجه گرفت که مستیطل دوم در اتصال به رسپتور وابسته به شکل فضایی خود نمی باشد.

—       در مستیطل B طبق جدولی که نشان داده شد با تبدیل Nبه Oدر اتصال به رسپتور تغییری ایجاد نشد.

طراحی دارو با استفاده از کامپیوتر و مولکولارداکینگ

شباهت:

·        مولکولارداکینگ: از تکنیک های زیرمجموعه تصویر سازی سه بعدی (مدلینگ مولکولی) در بیوانفورماتیک است.

·        QSAR: این هم زیر مجموعه بیانفورماتیک است.

تفاوت:

·        مولکولارداکینگ: از گیرنده شناخت ها بیشتر از لیگاند است. (تغییرات را روی گیرنده اعمال کرده و اثر را بررسی می­کنیم.)

·        QSAR: از لیگاند شناخت ها بیشتر از گیرنده است. (تغییرات را روی لیگاند اعمال می­کنیم و اثرش را بررسی میکنیم.

تفاوت:

·        HTS: تعداد زیاد آزمایش را در کمترین زمان انجام می­دادیم. (روش واقعی ای است که در آن آزمایش صورت می­گیرد.)

·        Virtual screening: روشی مجازی است که تمام کارهایی که برای آزمایش قرار است انجام شود به صورت in silico در کامپیوتر صورت می­گیرد.

 

هدف مولکولارداکینگ و QSAR، طراحی لیگاند است.

در مولکولار داکینگ، برای پیدا کردن بهترین حالت برهم کنش لیگاند و گیرنده باید کانفورماسیون یک لیگاند را با گیرنده برهم­کنش دهیم و براساس Sampling algorithm (که کارش بررسی و چرخاندن کانفورماسیون های مختلف لیگاند بر گیرنده است.) و Scoring algorithm (که کارش رنک کردن بهترین ها براساس برهم کنش است.)

Sampling algorithm: (مترهایی از sampling) که طی آن هر بار و با هر نرم­افزار این برهم­کنش را از منظر و جنبه ای خاص بررسی می­کنیم.

1)     Matching algorithm: بر اساس اطلاعات ساختار و شکل و اطلاعات شیمیایی ممکن، همپوشانی های هندسی مختلف را در نظر می­گیرد. این روش کانفورماسیون های مختلف را چک نمی­کند پس سرعتش بالاست و اگر کتابخانه ای از مواد شیمیایی به آن بدهیم، سریع آنالیز کرده و بهترین ها را اعلام می­کند.

2)     Incremental construction: وابسته به fragment های لیگاند است و لیگاند را به بخش های مختلف تقسیم کرده و پیوندهای قابل چرخش را شکسته و قسمتی که می­تواند با active site ، fix و لاک شود را انتخاب می­کند. سپس با توجه به نام incremental که به آن نسبت داده اند، بعد از لاک شدن یک fragment،  fragment  های دیگر را اضافه می­کند و بررسی می­کند این داکینگ بهتر یا بدتر می­شود. اگر بهتر شده وارد مرحله بعد می­شود و تکرار چرخه، در غیراین صورت به دنبال fragment  دیگر می­گردد.

3)     MCSS (multiple copy simultaneous search): این هم وابسته به fragment است. حدود 5000 – 1000 کپی گروه عاملی که با هم برهم کنش ندارند را روی رسپتور می­ریزیم. حال می­توان مکانی از گیرنده که بیشترین تمایل به این گروه عاملی را دارند، شناخت. هم چنین زاویه اتصال و جهت گیری اتصال گروه عاملی به Binding site گیرنده را بررسی می­کنیم. همین کار را با گروه عاملی دیگر انجام می­دهیم. از کنار هم قرار دادن گروه های عاملی، لیگاند را طراحی می­کنیم. (استفاده از گروه های عاملی باهمدیگر و به شکل همزمان در طراحی لیگاند.)