هپارین

آنتی‌ترومبین است و غیر مستقیم X_a و II_a را تحت تاثیر قرار می‌دهد. داخل وریدی تزریق می­شود، اگر زیر جلد تزریق شود، همراه با کبودی‌های شدید خواهد بود. زیرا ساختار بسیار بزرگی دارد، یک Natural product است و قابلیت جذب خوراکی ندارد (مهم‌ترین ایراد هپارین). مکانیسم عمل آن به صورت افزایش فعالیت آنتی‌ترومبینی است.

ساختار قندی خیلی بزرگ دارد. روی گروه های قندی، گروه های سولفات، کربوکسیلیک اسید و آمینو سولفات وجود دارد.

اندازه ی آن از 750 کیلودالتون تا 1000 کیلو دالتون است. به علت بزرگی خواص آنتی‌ژنیک بروز می­دهد و پس از گذشت زمان، ممکن است واکنش های آلرژیک بروز پیدا کند. بخاطر بزرگ بودن جذب، دفع و متابولیسم آن از فردی به فرد دیگر متفاوت است.
از دیواره‌ی موکوزی (مثلا بافت ریه) گاو می­توان آن را به دست آورد.

مکانیسم عمل هپارین

عوامل موثر در انعقاد، آنتی ترومبین، X_a و II_a است.

هپارین فعالیت آنتی ترومبین را افزایش می‌دهد؛ در نتیجه اعمال مختلف ترومبین را در انعقاد خون مهار می‌کند.

هپارین همچنین تشکیل کمپلکس آنتی‌ترومبین III ـ ترومبین را تسریع‌می‌نماید و با این عمل، ترومبین را غیر فعال‌کرده و مانع تبدیل فیبرینوژن به فیبرین می‌گردد.

مشکل هپارین این است که کنترل شده عمل نمی­کند و همه را تحت تاثیر قرار می دهد.

اتصال به صورت برگشت ناپذیر است. ایراد ترکیبات قندی، سنتز گران قیمت آن­ها در آزمایشگاه است.

·         جابه‌جایی ترکیبات قندی به غیرقندی کار روز دنیا است.

اثر هپارین 2 تا 4 ساعت بعد تزریق دیده می­شود.

داروهایAnticoagulant (ضد انعقاد خون)

1.       ضد پلاکت (Anti-platelet agents):    
مانع ایجاد لخته می شود مانند آسپرین
اگر 80 میلی گرم آسپرین مصرف شود، در طول عمرِ آن پلاکت، دیگر توانایی انعقاد خون را نخواهد داشت. آسپرین می­تواند مشکلات گوارشی ایجاد کند. حتی اگر به صورت MC مصرف شود.

2.      ترمبولیتیک (Thrombolytic drugs): 
حل کردن لخته­ی ایجاد شده؛ مثلا در قلب

Aside: other anti-thrombotic drug types

Ø  Anti-platelet agents include:

Aspirin (acetylsalicylic acid)

Clopidogrel

Dipyridamole

Ticlopidine

Glycoprotein II_b/III_a inhibitors

Ø  Thrombolytic (/fibrinolytic) drugs include:

Tissue plasminogen activator – t-PA – alteplase (activase)

Reteplase (Retevase)

Tenecteplase (TNKase)

Anistreplase (Eminase)

Streptokinase (Kabikinase, Streptase)

Urokinase (Abbokinase)

داروهای ضد انعقاد

در بدن یک سیستم خودکنترلی برای انعقاد خون وجود دارد. بنابراین پس از گذشت مدتی از بریدگی، خون ریزی بند می­آید.‌ لخته شدن خون وابسته به کلسیم است. داروهای موثر در انعقاد دو دسته هستند:

1-      ضد انعقادی: انعقاد را به تاخیر می­اندازند.

2-      انعقادی: مانند vit K که در میوه و سبزیجات یافت­ می‌شود.

وقتی یک damage در اندوتلیوم اتفاق می­افتد، فرایند انعقاد بیمار گونه خواهد بود. در این جا از داروهای ضد انعقاد استفاده می­کنیم تا سیالیت خون را افزایش دهیم.

·         پیشنهاد می شود از 40 سالگی به بعد، آسپرین که یک داروی ضد انعقاد خوب است مصرف شود.

فاکتور های مهم در انعقاد: X-X_a- پروترومبین- ترومبین-فیبرینوژن

ایستایی طولانی مدت باعث انعقاد خون در اندام های تحتانی می‌شود← Deep Vent Thrombosis.      
لخته حرکت کرده و در مغز می­تواند باعث سکته­ی مغزی شود.

داروهای بازکننده کانال پتاسیم

Diazoxide

 از این ترکیب در موارد اورژانس برای کاهش فشار خون استفاده می­شود.

اثر دیگر این دارو کاهش release انسولین به داخل خون است.
به همین دلیل در موارد هایپوگلایسمی کاربرد دارد.

 

روش سنتز آن در شکل زیر مشخص است:

Cl

در مرحله اول از حلقه بنزیل در کنار SH به این دلیل استفاده می­شود (BnSH) که از گروه SH محافظت کرده و در انتها از آن جدا شود.

Minoxidil

ترکیب 2 و 6 دی آمینو پیریمیدین است. علاوه بر اثر کاهش فشار خون برای تقویت رشد مو نیز کاربرد دارد. این ترکیب به خودی خود فعال نیست و در بدن سولفاته شده و فعال می­شود. بنابراین این دارو در محیط in-vitro به علت عدم حضور سولفاتاز بی اثر است.

دارای دو فرم است؛ فرم سولفاته و فرم N اکساید.

فرم سولفاته فرم موثر دارو بوده که در کاهش فشار خون و درمان آنژین نقش دارد. این فرم در بدن متابولیزه شده و گروه سولفات خود را از دست داده و به فرم N اکساید تبدیل می­شود. اثر مربوط به جلوگیری از ریزش مو و کمک به رویش آن مربوط به فرم N اکساید آن می­باشد.

Nicorandil

از یک قسمت نیکوتین آمیدی تشکیل شده که می­تواند با کانال پتاسیمی درگیر شده و آن را فعال کند.

در بخش دیگری از ساختار گروه نیترات وجود دارد که در بدن می‌تواند نیتریک­اکساید آزاد کرده و اثر  vasodilator و ضد آنژین‌صدری داشته باشد.

به این ترتیب این ترکیب می­تواند از دو مسیر باعث کاهش فشار خون شود.

Pinacidil

ساختار cyano-guanidine دارد و گروه سیانید نزدیک به حلقه قرار می­گیرد و یک ترکیب شبه دوحلقه­ای را ایجاد می­کند.

ساختار سیانوگوانیدین:

 این ترکیب بر روی کانال­های پتاسیمی حساس به ATP اثر دارد.

بر مویرگ‌­ها اثر کرده و آن­ها را گشاد می­کند بنابراین در درمان سندروم رینولد کاربرد دارد. از عوارض آن ایجاد ادم است.

Retigabine

دارای سه گروه آمین می­باشد. این ترکیب علاوه بر اثر بر روی کانال‌های پتاسیمی اثر ضد صرع و ضد درد نیز دارد. اثر ضد دردی این ترکیب و ایزواستر آن (Flupirtine) به گونه‌ای است که هیچ گونه وابستگی ایجاد نمی­کنند. (زیرا از خانواده­ی اپیوئید­ها نیست) برای کاهش درد زایمان و بیماران سرطانی از اثر ضد دردی این ترکیبات استفاده می­شود.

Flupirtine

تنها تفاوت این ترکیب با Retigabine در جایگزینی حلقه پیریدین با حلقه بنزن است که با این تغییر میزان اثر آن را بهبود بخشیدند.

Cromakalim

به علت عوارض جانبی از بازار جمع شد. ایزومر موثر آن ایزومر چپ‌گرد (levocromakalim) است. دارای یک حلقه بنزوپیران است.

1.      اکسیژن موجود در حلقه بنزوپیران را می‌توان با اتم دیگری جایگزین کرد.

2.      در موقعیتی که دی متیل وجود دارد نیاز به گروه هیدروفوب است.

3.      گروه هیدروکسیل ضروری نیست. (می‌توان با NH₂ یا متوکسی جایگزین کرد یا حتی آن را حذف کرد.)

4.      پیوند بین دو کربن در موقعیت بین 3 و 4 (در شکل پایین) می‌تواند یگانه یا دوگانه باشد.

5.      اتم ازت حلقه پیرولیدین را می‌توان با اکسیژن یا کربن جایگزین شود.

6.      زنجیره جانبی کربونیل در حلقه پیرولیدین، یک پذیرنده پیوند هیدروژنی است و موقعیت آن مهم است.

7.      در موقعیت 6 گروه NC به عنوان یک گروه الکترون کشنده حضور دارد. (NO2 و CF3 نیز می توانند باشند.)

8.      حلقه فنیل می تواند با حلقه پیریدین جایگزین شود.

بازکننده کانال پتاسیم است که گشادکننده عروق است.

کاربرد ← آسم، آنژین، hypertension، hypoglycemia، CHF، premature labour.

·         البته به علت عوارض کبدی وارد بازار دارویی نشد.

نحوه عملکرد دارو¬های باز کننده¬ کانال¬های پتاسیمی

کانال­های پتاسیمی را باز کرده و پتاسیم خارج می­شود، در نتیجه باعث هایپوپلاریزاسیون در سطح سلول می­شود، به دنبال آن کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ مهار می­شوند و کلسیم وارد سلول نمی­شود پس انقباض صورت نگرفته و سلول عضلانی شل می­شود و منجر به گشاد شدن رگ می‌شود. نتیجه­ی تمام این فرایند­ها کاهش فشار خون است.

علاوه بر این کاهش کلسیم داخل سلول باعث کاهش آزادسازی انسولین نیز می­شود. پس این دارو­ها باعث افزایش سطح گلوکز خون می­شوند اما توجه شود که این گلوکز لزوما وارد سلول نمی­شود چون برای ورود گلوکز به سلول، میزانی از انسولین نیاز است.

داروهای باز کننده کانال پتاسیم

دسته ای از داروهای ضد فشار خون هستند که عبور یون پتاسیم از کانال های پتاسیمی را تسهیل می‌کنند. این داروها حتی می­توانند اثرات ضد درد هم داشته باشند.

·         دارو­های بازکننده­ی کانال­های پتاسیمی سه کار اصلی انجام می‌دهند:

1) Vascular relaxation
2) Lower Blood pressure       
3) Promotes hair growth: مانند Minoxidil که برای درمان پرفشاری خون ساخته شد اما امروزه برای درمان تاسی مردانه مورد استفاده قرار می گیرد.

تاریخ داروسازی جهان

نقطه شروع داروسازی در دنیا: از وقتی انسان وارد اجتماع شد.  

؟        چگونه؟

ü      برای مثال انسان یک قارچ سمی را میخورد و میمیرد ولی قارچی دیگر را خورده و زنده میماند. (از طریق کسب تجربه)

ü      مثالی دیگر: عنبرنسارا پشکل خر ماده است که در گویش محلی به آن پشکل ماچلاق (ما چه الاغ) نیز می­گویند. انسان در طی سالیان متمادی متوجه شد که در صورت سوزاندن این پشکل، می­تواند از دود آن برای درمان بیماری­های تنفسی استفاده کند.

منشا اولیه داروها: گیاهان و ریشه آن­ها، حیوانات و به طور کلی طبیعت

 قرن 17 و 18 میلادی:

در این دوره صنعت رنگ منشا توسعه صنعتی و تحول داروسازی بود.

داروهای آنتی کولینرژیک

آتروپین : (داروی انتخابی برای کولینرژیک اوراستیمولیشن)

آتروپین جزو داروهای مهم آنتی کولینرژیکی است که در درمان انتخابی ضربان قلب کمتر از 60 در دهلیز ها استفاده می شود. آتروپین در دوزهای کمتر از 0.5 میلی گرم اثرات کولینرژیکی دارد.

Electro convulsive therapy: برای بالا بردن ضربان قلب انجام می شود (0.6 میلی گرم اتروپین تجویز میشود).

در بحران های جدی کولینرژیک مثل طوفان کولینرژیکی ناشی از گاز اعصاب یا آفت کش های ارگانو فسفره( که به شکل برگشت ناپذیر انزیم کولین استراز را مهار میکنند ) از آتروپین استفاده می شود.

آتروپینایز : تجویز دوز های خیلی بالای اتروپین، 50 100 200 میلی گرم ... حتی تا 1 و 2 گرم.

Cholinergic Crisis ≠ Mysitinia Crisis

Mystinia crisis : سم مار کبرا، بوتولیسم و در کل فقر استیل کولین

آتروپین در گذشته در داروخانه ها حتی به صورت کپسول برای درمان بیماری های گوارشی مثل زخم ها استفاده می شد. این هم به آن دلیل بود که گاسترین و استیل کولین هردو باعث ترشح اسید معده می شوند، در نتیجه با تجویز آتروپین به عنوان یک داروی آنتی کولینرژیک ترشح کمتر می شود.

اما نکته ی اصلی این است که هیستامین باعث Amplify یا وسعت دادن به زخم می شود، در نتیجه بهتر است که H2 blocker‌ بدهیم مثل سایمتدین و رانیتیدین که عوارض کمتری هم نسبت به داروهای آنتی کولینرژیک دارند.

نکته:  آتروپین حرکات دودی و ترشح اسید معده را کم می کند.

 

Overactive bladder disease

در خانم ها دومین علت بی اختیاری ادرار محسوب می شود. یکی از دلایل OAB، Colinergic overstimulation می تواند باشد.

1. مغز فرد عادی میتواند نیاز به دستشویی را وتو بکند و به عضلات، دستور ممانعت دهد. اما در این بیماران، نیاز شدید و درواقع Urgency به دستشویی پدیدار می شود (Urinary Urgency or Incontinency  ).

نکته: مصرف متیل زانتین ها، کافئین، داروهای دیورتیک، استرس و ... هم می تواند  urinary urgency  به بار آورد.

2. Detrusor Muscle Hyperreflexia پیدا می کنند. این پدیده در مجاری ادرار، لگن، مثانه و لوله های جمع کننده ی ادرار که رسپتور های نیکوتینی و ماسکورینی و ادرنرژیکی زیادند اتفاق می افتد.

پارکینسون

در این بیماری، در حرکت کردن مشکل به وجود می آید و اندام ها اصطلاحا خشک می شوند. در واقع متاثر از سیستم دوپامینرژیک است و در این بیماران میزان دوپامین کاهش پیدا می کند. در نتیجه داروهای ضد پارکینسون عموما داروهای دوپامینرژیک هستند. البته چون از لحاظ منطقی و علمی وقتی دوپامین کم می شود استیل کولین افزایش می یابد، به این بیماران داروهای آنتی کولینرژیک هم می‍‍ دهند؛ دیفن هیدرامین، رایفا فنیدین، بایپریدین، بنزآتروپین و ...

مطالعات جدید نشان داده که در این بیماران سیستم کولینرژیک هم تخریب می شود. این درمان را سخت می کند، فرض کنید بیماری که مشکلات حرکتی دارد داروهای آنتی کولینرژیک هم مصرف کند! اما یافته های جدید نشان داد که این بیماران علاوه بر مشکلات جسمی، از نظر فکری نیز تحت تاثیر قرار می گیرند و قدرت درک و حافظه آنها رو به زوال می رود مثل آن چه در آلزایمر اتفاق می افتد ... در واقع بسیار مستعد این هستند که تبدیل بشوند به آلزایمری؛ حالا فرض کنید که به یک بیمار آلزایمری داروی آنتی کولینرژیک بدهیم ...

دارویی که الان داریم تنها برای بعضی مشکلات پارکینسونی خوب است و برای برخی دیگر نه تنها خوب نیست بلکه دیمنشیا را هم بیشتر میکند ... در نتیجه امروزه تلاش میشود که در این بیماران از داروهای آنتی کولینرژیکی کمترین استفاده شود.

حرکاتی که در بیماری پارکینسون در فرد انجام می شوند سه دسته اند:

1. Involuntary

2. Spasmatic

3. Uncoordinated Muscle Movement

در این افراد Cardiac Dyskinesia و Oculogyric Crisis رخ می دهد که در اثر استیل کولین زیاد است. پس داروهای انتی کولینرژیک میدهیم.

هم چنین این افراد به شدت مستعد یبوست اند که برای درمانش از داروهای کولینرژیک استفاده می شود. برای مثال دونپزیل یا رواستیگمین در کنار داروی دوپامینرژیک می تواند موثر باشد.

دارویی به نام Pramipexole هر دو کار را انجام میدهد و روی سیستم سروتونرژیک هم اثر میگذارد.

نکته :

Vascular Dimentia  = Acute confusion state  =   acute brain failure =‌  ددریوم = فقر کولینرژیک، کم شدن استیل کولینی که لزوما با جایگزین کردن استیل کولین درمان نمیشود.

نکته :  بیماران پارکینسونی از یک سو مستعد یبوست و از سوی دیگ مستعد OAB‌ هستند و درمان های مختلفی دیده می شود.