رابطه ساختمان فعالیت و مکانیسم بتابلاکرها

گروه نیتروژن که با گروه های ایزوپروپیل و ترشری بوتیل همراه است، گروه هایی هستند که با حفظ اثر همراه خواهند بود و اثرات خوبی ایجاد خواهند کرد.

بعضی آنالوگ هایی داریم که به متیل گروه های حجیم و آریل اضافه شده است که آن ها هم باعث حفظ اثر میشوند.

(به طور کلی حفظ اثر به دو طریق ممکن است: branching: تعداد متیل ها را زیاد میکنیم و ایزوپروپیل و ترشری بوتیل میگذاریم.

Extension: یکی از متیل های را به یک گروه آریل متصل میکنیم و آریل آلکیل ایجاد میکنیم که هردو باعث حفظ اثر و متصل شدن به محل اثر می‌شوند)

نیتروژن: برای بروز اثر ضروری است.

همانند arylethanolamine ها نمیتوان دو گروه آلکیل بر روی N قرار داد. در واقع باید فقط آمین نوع 2 باشد و نباید H آن را با گروهی جایگزین کرد.

(در arylethanolamine ها نیتروژن میتوانست نوع 1 یا 2 باشد)

هیدروژن گروه هیدروکسیل:

دادن hydrogen binding interaction با رسپتور.

Beta blockers (بتالاکر ها)

 در مورد آگونیست های بتا گفته شد که وقتی استخلاف روی نیتروژن انتهایی، متیل یا هیدروژن باشد، ترکیب بر هر دو گیرنده آلفا و بتا موثر است.

ولی وقتی ایزوپروپیل یا t-Butyl(استخلاف بالکی بزرگ) باشد، فقط بر روی گیرنده های بتا موثر خواهد بود(β selective)؛

چون hydrophobic pocket موجود در گیرنده بتا اجازه قرارگرفتن گروه های حجیم مانند ایزوپروپیل وt-butyl  را می‌دهد.

درصورتیکه این hydrophobic pocket در گیرنده آلفا وجود ندارد.

شروع مطالعات ترکیبات بتا آدرنرژیک از ترکیب isoproterenol بود.

ما برای آنتاگونیست به ترکیبی احتیاج داریم که دارایaffinity بر روی محل اتصال باشد ولی باعث فعال شدن post receptor mechanism نشود. (باعث conformational change induce نشود)

خیلی دقیق نمیتوان پیشبینی کرد که کدام گروه ها نقش القای تغییر conformational  دارند و کدام گروه ها سبب affinity و چسبیدن به محل اتصال میشوند.

نقش گروه فنیل یا هیدروکسیل چسبیدن به گیرنده بوده و نیتروژن مثبت conformational change induce را به عهده دارد.

یکی از اولین ایده هایی که مطرح شد این بود که برای ساخت آنتاگونیست بر روی نیتروژن کار کنند به طوریکه سبب القای تغییر کانفورماسیون نشود. (در صورتیکه که اگر روی فنیل و گروه های هیدروکسیل تغییر ایجاد کنیم ترکیب دیگر به محل اتصال affinity نخواهد داشت.)

:Indole ethylamino compounds

این ترکیبات نیز اثرات مهارکنندگی سیستم آدرنرژیک را از خود نشان می‌دهند.

Indoramine و Ergotamine(مشابه های آلکالوییدی) ، α₁و α₂آنتاگونیست  میباشند. Ergotamine(a vasoconstrictor) که در درمان میگرن استفاده میشود و ترکیبات مانند آنها که ساختار های آلکالوئیدی داشته و ازگیاهان بدست می آیند، بر روی رسپتور های زیادی از قبیل سروتونینی و همچنین آدرنرژیک اثر میکنند. (اثر بلاک سیستم آدرنرژیک و از طرف دیگر ممکن است اثر ویژه ی آگونیستی روی رحم بگذارند و انقباض آن را سبب شوند.)

(آلکالویید هااز گیاهان استخراج میشوند و نیتروژنهای زیادی در ساختار خود دارند.)

Yohimbine باعث افزایش فشار خون میشود و در

کاربرد آنتاگونیست های selective گیرنده های α1

1)درمان hypertension

 2) در urinary retention حاصل از BPH (Benign Prostatic Hyperplasia)

در BPH با بزرگ شدن پروستات، مجاری urethra تقریبا بسته شده و با استفاده از دارو های بالا میتوان باعث بهبود علائم احتباس ادرار شد.

آنتاگونیست های selective گیرنده های α1

این دسته شامل:

ساختار های دارای حلقه quinazoline (حلقه quinazoline حاصل جوش خوردن یک حلقه بنزن به یک حلقه pyrimidine میباشد.) مانند Prazosin (سردسته این ترکیبات) ،  Terazosinو Doxazosin

و ساختار های nonquinazoline benzensulfonamides مانند Alfuzosin، Tamsulosin و Silodosin می‌باشد.

نکته:

آلفا 2 آنتاگونیست

در صورت استفاده از α₂-antagonist ، آزاد سازی استیل کولین رخ داده و دیگر اتورسپتوری نیست که این حجم از آزادسازی را کنترل کند و کاهش دهد در نتیجه افزایش فعالیت کولینرژیک شاهدیم که مهار شدن این اثرات کولینرژیک توسط آتروپین ثابت کننده‌ی این موضوع است. افزایش ترشح اسید نیز ناشی از اثرات هیستامینرژیک این دو دارو می‌باشد که موجب شده مصرف این دو به علت عوارض گوارشی محدود شود و از آنها بیشتر در

1) Raynaud syndrome که اندام های انتهایی به دلیل کاهش خونرسانی ناشی از تنگ شدن شریان ها سرد و رنگ پریده میشوند

2) در pheochromocytoma

استفاده می‌شود .

هم چنین به دلیل عوارض جانبی بالا خیلی در hypertension استفاده نمی‌شوند؛

زیرا از عوارض جانبی آنها در درمان hypertension ، tachycardia می‌باشد؛ علت: چون گیرنده های α₂را مهار می‌کند، آزادسازی NE زیاد شده و با اثر بر روی گیرنده های β₁ (گیرنده های α₁ که از قبل توسط دارو مهار شده اند ) باعث افزایش قدرت انقباض و ضربان قلب میشود.

(علت ذکر شده،مکانیسم عارضه ی جانبی آنتاگونیست های non selective آلفاست که تاکی کاردی می‌باشد.)

2-Arylimidazoline

ساختار های2-Arylimidazoline  را به یاد داریم که   
  α₁-Agonistsبوده و روی رسپتور آلفا موثر اند.

وجود استخلاف های لیپوفیل مانند متیل یا کلر در موقعیت ارتو حلقه آریل، باعث زاویه دار شدن حلقه ها نسبت به یکدیگر و بروز اثرات آگونیستی میشود.

اگر در ناحیه پارا استخلاف t-Butyl بگذاریم، تبدیل به α₁ selective می‌شوند.

مانند Xylometazoline و Oxymetazoline

 

گیرنده های آلفای آدرنرژیک

گیرنده های آلفا بر خلاف گیرنده های بتا که فقط آنالوگ های شبیه ساختار های آریل اتانول آمینی را در خود می‌پذیرند، ساختار های متفاوت تری را هم در خود قبول می‌کنند و خیلی محدود به ساختار های آریل اتانول آمینی نیستند و لیگاند های متنوع تری را با اثرات آگونیستی و آنتاگونیستی در خود میپذیرند.

آنتاگونیست های گیرنده آلفا به دو دسته تقسیم می شوند:  

     β-haloalkylamine و imidazoline ها.

دسته اول non-selective α antagonist یا همان (general α antagonist) است.  

β-haloethylamine ها از طریق حد واسط aziridinium ion  گیرنده آلفا را آلکیله کرده و با یکی از آمینواسید هایی که یک نوکلئوفیل در ساختار خود دارد، (مانند یک گروه –SH ، -OH یا NH₂ -) واکنش داده و آن را آلکیله میکنند.

طول اثر بالایی دارند و تا زمانیکه رسپتور جدیدی با رسپتوری که آلکیله شده است جایگزین شود، اثرات آنها ادامه پیدا خواهد کرد ولی با توجه به اینکه میتوانند سایر رسپتور ها را نیز آلکیله کنند و غیر انتخابی عمل می‌کنند، دارای عوارض جانبی زیادی بوده و فقط در مواردی که بخواهیم اثرات NE  (norepinephrine) را به صورت وسیع در بدن مهار کنیم ( مثلا در pheochromocytoma ) از آن ها استفاده می‌شود.

β-HCG (با نام تجاری Pregnyl)

دارای دو شکل نوترکیب و طبیعی است.

کاربرد­ها:

1- القای تخمک گذاری

 2- کریپتوکریدیسم (نهان بیضگی)؛ بنابراین برای پسربچه‌ها هم تجویز می­شود.

3- بدنساز­ها بعد از مصرف دارو­های هورمونی، برای افزایش ترشح تستوسترون از این دارو استفاده می­کنند.

4- کاهش وزن؛ البته در کنار آن باید رژیم غذایی کم کالری نیز داشته باشیم.

مسیر ترشح هورمون¬های هیپوفیز خلفی

دو هورمون به نام­های اکسی­توسین و ADH توسط هیپوتالاموس ساخته شده و توسط سلول­های Neurosecretory به هیپوفیز خلفی رفته و در مواقع نیاز از آن آزاد می­شوند.

Oxytocin

نام تجاری آن Syntocinon است.

1- یک پپتید حلقوی 9 آمینواسیدی است و این ساختار حلقوی برای فعالیت آن ضروری می­باشد.

2- دارای گروه آمینی بسیار مهمی است که در صورت فقدان آن 400 برابر اثر کاهش می­یابد.

3- دارای یک زنجیره جانبی است که برای اثربخشی ضروری نیست اما سبب افزایش اتصال به رسپتور می­شود.

اکسی توسین طبیعی به اندازه­ای قوی است که احتیاجی به ساخت آنالوگ­های آن نباشد اما، آنالوگ­های زیادی از آن ساخته شده است. علت آن هم این است که اکسی­توسین به علت شباهت ساختاری زیادی که با ADH دارد، در دوز­های بالا به رسپتور­های ADH متصل شده و باعث افزایش بازجذب آب و سدیم می­شود. در نتیجه فرد دچار Water intoxication می­شود (فرد دچار هیپوکلسمی، هیپوکالمی و ... می­شود). بنابراین آنالوگ­هایی از آن ساخته شد که دارای اثر کم­تر و همچنین اختصاصی­تر برای گیرنده­های اکسی­توسین باشند.

Desmopressin (dDAVP or minirin)

آنالوگ سنتتیک وازوپرسین است.

 AVP به معنای وازوپرسین است و d به معنای دآمینه شدن و D به این معناست که یکی از اسیدآمینه­های آن تبدیل به D-اسیدآمینه شده است.

علت دِ آمینه کردن آن این است که ترکیب ضعیف­تر شود و به اندازه­ی ADH باعث بازجذب آب و سدیم نشود.

علت قرار دادن D- آمینواسید نیز همان طور که گفته شد، افزایش نیمه­عمر و طول اثر آن می­باشد.

کاربرد این ترکیب در شب ادراری و دیابت بی­مزه است.

هنگام مصرف این دارو، برای جلوگری از مسمومیت با آب، بیمار نباید تا 8 ساعت آب مصرف کند؛ بنابراین بهتر است هنگام خواب شبانه مصرف شوند.

این دارو از جمله داروهای پپتیدی خوراکی می­باشد زیرا حلقوی است (پس در برابر تجزیه مقاوم­تر است) و همچنین در ساختار خود دارای D-آمینواسید است.