سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها نقش‌های متفاوتی دارند و در بروز پاسخ ایمنی اهمیت بسیاری دارند. بدون وجود ارتباط بین سلول‌ها در هر سطحی، بروز پاسخ ایمنی اصلا ممکن نیست و سایتوکاین‌ها ایجاد ارتباط بین سلول‌ها را در ایجاد پاسخ ایمنی به عهده دارند.

سایتوکاین‌ها شامل صدها مولکول‌ پروتئینی یا گلیکوپروتئینی کوچک با نقشی مشابه هورمون‌ها (برقراری ارتباط بین سلول‌ها) ولی غالبا با اثر موضعی‌هستند.

 

فاکتورهای رشد را گاهی در گروه سایتوکاین‌ها قرار می‌دهند ولی تفاوت‌هایی دارند مثلا GFها به‌طور پیوسته تولید می‌شوند ولی سایتوکاین‌ها تولیدشان وابسته به تحریک و تنظیم شده است.

 انواع سایتوکاین‌ها:

ü       اینترلوکین‌ها (IL): از شماره 1 تا 39 نام‌گذاری شده‌اند که هر کدام روی یک نوع سلول اثر می‌کنند و اثری مشابه را باعث می‌شوند.

در قدیم تصور بر این بود که این مواد صرفا از لوکوسیت‌ها ترشح شده و روی لوکوسیت‌ها اثر می‌گذارند ولی امروزه مشخص شده است که از سلول‌های دیگر هم ترشح می‌شوند و سبب ایجاد اثر مشخصی روی انواع سلول‌ها می‌شوند.

ü       اینترفرون‌ها: از کلمه interference به معنای مداخله و ممانعت گرفته شده زیرا در ابتدا متوجه اثر ممانعتی آن‌ها بر رشد ویروس‌ها شدند.

۳ تیپ مختلف از آن‌ها شناخته شده است:

تیپ 1: اینتفرون‌های آلفا و بتا – عمدتاً خاصیت ضد ویروسی دارند.

تیپ 2: اینتفرون‌های گاما – نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی اختصاصی دارند.

تیپ 3: بعضاً خواص ضد ویروسی دارند.

 

ü       TNF super family: Tumor necrosis factor/عامل نکروزدهنده تومور

 TNF آلفا اولین مولکولی بود که شناخته شد و امروزه بیش از 20 نوع از آن‌ها شناخته شده‌اند.

اعضای این خانواده دو نقش متضاد دارند که این تفاوت عمدتاً به دلیل رسپتورهای متفاوت آن‌هاست:

2.  باعث مرگ سلولی (آپوپتوزیس و نکروزیس)

1. حیات بخش سلولی

ü       کموکاین‌ها: سایتوکاین‌های موثر در chemotaxis به معنای حرکت جهت‌دار سلول‌ها در جهت یک ماده‌ی شیمیایی هستند و مهاجرت سلول‌ها (که امری ضروری است) در پاسخ ایمنی تحت تاثیر این مولکول‌ها می‌باشد.

مثال: اگر عفونتی در نقطه‌ای از بدن ایجاد شود، نوتروفیل‌ها از مغز استخوان باید به ناحیه عفونی مهاجرت کنند.

یا در پاسخ‌های ایمنی اختصاصیAPCها (مهم‌ترین آن‌ها Dendritic cells هستند که به آن‌ها professional antigen presenting cells گفته می‌شود.) باید در اعضای لنفاوی ثانویه آنتی ژن‌ها را به T-cellها عرضه کنند که T-cellها تکثیر و تمایز پیدا کنند و ایمنی اختصاصی شکل بگیرد. دندریتیک سل‌ها در همه جای بدن در بافت‌ها حضور دارند و آنتی‌ژن‌ها را در هرجای بدن uptake می‌کنند و باید به اعضای لنفاوی ثانویه مهاجرت کنند و در اثر کموکاین‌هایی که مدام از این اعضا تولید می‌شوند، دندریتیک سل‌هایی که رسپتور این کموکاین‌ها را در اثر برخورد با آنتی‌ژن ) (APC به دست آورده اند، به سمت اعضای لنفاوی مهاجرت می‌کنند.

·          پاسخ‌های ایمنی اختصاصی یعنی تکثیرT-cellsوB-cells فقط در اعضا لنفاوی ثانویه اتفاق می‌افتد.

ü       Adipokines: از طریق بافت چربی تولید می‌شوند و در متابولیسم و در بیماری‌های مختلف (دیابت، atherosclerosis، فشارخون) نقش دارند.

ü       Others: مثل TGFبتا که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارد و جز هیچ‌یک از گروه‌های بالا نیست.

 

ویژگی سایتوکاین‌ها

1)       از جنس پروتئین یا گلیکوپروتئین با وزن مولکولی کم می‌باشند.

2)       شناخت رسپتورها و در نتیجه پیامد ویژه آن اهمیت بسیاری دارد.

3)       اتصال سایتوکاین‌ها به رسپتور در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژن در سلول دارنده رسپتور می‌شود.

 

اثرات سایتوکاین‌ها

عرضه متقاطع یا Cross presentation

·       کارآمد ترین سلول عرضه کننده آنتی­ژن DC است.

·       عرضه آنتی­ژن به لنفوسیت‌های T سایکوتوکسیک در همه سلول‌های هسته­دار انجام می‌شود.

·       DC همMHC I و همMHC II را دارد.

سلول‌های Tسایکوتوکسیک برای پاسخ دادن به سلول‌های هسته­دار آلوده به DC نیاز دارند. اغلب DCها سلول‌های آلوده به میکروب داخل سلولی یا سلول‌های توموری را برداشت می‌کنند و سپس آنتی­ژن داخل سلولی را همراه MHC I به سلولTسایکوتوکسیک عرضه می‌کند و همراه با MHC II به سلول T helper عرضه می‌کند. این فرآیند را عرضه متقاطع گویند.

MHC II compartment

در ماکروفاژها و سلولهای B انسان یک زیر گروه از اندوزومهای انتهایی غنی از MHC II به نام محفظه یا وزیکول MHC II یا MHCII compartment یا MIIC وجود دارد. این محفظه شامل آنزیم‌های تجزیه کننده پروتئین، MHC II و دو مولکول دخیل در بار گذاری پپتید در MHC II یعنی HLA-DM و زنجیره ثابت است.  HLA-DM ساختاری شبیه MHC دارد چون در ناحیه ی ژنی MHC کد می شود.

مسیر MHC کلاس 2

MHC II در رتیکولوم اندوپلاسمیک(ER) سنتز می‌شود. شیار MHC II در ER توسط پروتئین Ii (invariant chain) اشغال شده است(تا به پپتید‌های مربوط به پروتئین‌های سیتوزولی یا مسیر MHC نوع 1 متصل نشود). تا پپتیدی روی شیار قرار نگیرد،MHC خارج نمی‌شود.

زنجیره پروتئینی Ii(یک تترامر) باعث تحریک تاخوردگی و به هم پیوستن مولکول­های MHC II شده و آن­ها را به سمت اندوزوم‌های انتهایی می‌برد.

آنتی ژن های MHC 1

— برخی از آنتی ژنهای پروتئینی برای عرضه شدن درمسیر MHC I نیازی به یوبی کوئیتینه شدن و پروتئازوم ندارند) احتمالا توسط پروتئازهای سیتوزولی تجزیه می‌شوند (.

— توالی های سیگنال پروتئین‌های غشایی و ترشحی بعداز ساخته شدن و انتقال پروتئینها به رتیکولوم اندوپلاسمیک توسط سیگنال پپتیداز شکسته می/شود و به صورت پروتئولیتیک تجزیه می‌شود و پپتیدهای اتصالی به مولکول‌های MHCI ایجاد می‌شود. (بدون پروتئولیز سیتوزولی)

مسیر MHC کلاس 1

در مسیر MHC  کلاس 1 اولین مرحله تولید پپتید از آنتی‌ژن‌های پروتئینی داخل سلول است. معمولا این کار در ارگانلی به نام پروتئازوم انجام می‌شود. پروتئازوم کمپلکسی است  از چند آنزیم که فعالیت پروتئولیتیک دارند. پروتئازوم‌ها عمل خود مراقبتی انجام می­دهند یعنی تمام پروتئین‌هایی از بدن که آسیب دیده باشند یا تاخوردگی آن‌ها مشکل داشته باشد را تجزیه می­کنند.

MHC کلاس 2

دو زنجیره دارد که به صورت غیر کووالانسی به هم متصل اند، α و β. بر خلاف MHC I هر دو زنجیره پلی‌مورفیسم هستند. هر دو زنجیره می‌توانند متفاوت باشند و در ناحیه MHC کد می‌شوند.  پپتید بین دومین α₁ و β₁ متصل می‌شود و بیشترین پلی­مورفیسم در α₁ و β₁ است. پلی‌مورفیسم در α₂ و β₂ کم است. (نه این که اصلا وجود نداشته باشد.)

در MHC II جایی که پپتید قرار می‌گیرد انتهایش باز است چون از دو زنجیره مختلف تشکیل شده است ولی در MHC I شیار برای یک زنجیر می‌باشد؛ بنابراین پپتید‌هایی که در این ناحیه قرار می‌گیرند خیلی کوتاه ترند (بین 8 تا 11 آمینواسید) ولی در MHC II جایگاه باز است و فضا بیشتر است و پپتید‌هایی با حدود 30 آمینو اسید یا بیشتر می‌توانند در این جایگاه قرار گیرند.

CD4 معمولا به β₂ (غیر پلی‌مورفیک) متصل می‌شود.

تعداد زیادی پپتید داریم. بنابراین اتصال پپتید به MHC ویژگی‌های بسیار متنوعی دارد. یعنی یک MHC می‌تواند به پپتید‌های مختلفی متصل شود.

MHC کلاس 1

MHC I روی تمام سلول‌های هسته دار وجود دارند. سه ژن  MHC I وجود دارد که سه کلاس اصلی مولکول‌های MHC I را کد می‌کند:

·       HLA-A

·       HLA-C

·       HLA-B 

سه ژن دیگر که پلی‌مرفیسم کمتری دارند هم MHC I را کد می‌کنند که اصلی نیستند و به آن‌ها E,F,G میگویند.

عرضه آنتی ژن و MHC

با توجه به این که دو نوع T Cell (Helper / Cytotoxic) داریم، طبیعتا باید دو مسیر متفاوت عرضه‌ی آنتی‌ژن نیز داشته باشیم. به خاطر داریم که T Cellها تنها می‌توانستند پپتیدهای خطی را شناسایی کنند آن هم زمانی که این پپتید متصل به یک سلول عرضه کننده آنتی ژن باشند برخلاف B Cellها که میتوانند علاوه پپتید، سایر مواد مانند کربوهیدرات‌ها، اسیدهای نوکلئیک و غیره را حتی به صورت محلول (بدون اینکه به APCها متصل باشند) شناسایی کنند. از این بحث میتوان نتیجه گرفت آنتی ژن محلول مستقیماً نمی‌تواند T Cell را فعال کند.

پیوند مغز استخوان (پیوند سلول های بنیادی خون ساز)

هر وقت صحبت از پیوند مغز استخوان شد، منظور پیوند سلول های بنیادی خون ساز آن است.

Ø                        افراد نیازمند پیوند:

1.افراد مبتلا به سرطان خون که به شیمی درمانی جواب نمی‌دهند و بعد از مدتی سرطان آن‌ها برگشت پذیر می‌باشد.
مغز استخوان این افراد را با مغز استخوان سالم جایگزین می‌کنند.

2.                        مبتلایان به انواع نقص‌ ایمنی‌ها

üنقص ایمنی ها: مثل کودکان مبتلا به SCID

üافراد مبتلا به IPEX

3.                        بیماران مبتلا به بیماری های خود ایمنی

4.بیماران رده تالاسمی: پیوند در این بیماران باید در سنین پایین صورت بگیرد در غیر اینصورت بالاتر از  10 سالگی ضرر پیوند بیشتر از منفعتش می‌باشد.