رهایش دماغی و ریوی دارو (شرح و تفاوت‌ها)

واکسن‌های استنشاقی

البته امروزه واکسن های استنشاقی در برخی از موارد بکار برده می شوند. به عنوان مثال واکسن درون‌مداغی MedImmune به نام FluMist واکسنی است که بدرون دماغ اسپری می‌شود و شخص را مصون می‌سازد و از این رو نیاز به استفاده از سوزن‌ها و بازو‌های دردناک را رفع می‌کند. با این حال موضوع جذاب‌تر، توسعه فرایند رهایش واکسن ریوی(یعنی واکسن‌هایی که در ریه‌ها رها می‌گردند) است. چنین روشی در دهه اخیر به دلیل عدم استفاده از سوزن و همچنین ایجاد مصونیت در برابر ورود پاتوژن‌های بیشتر بشدت موردتوجه قرار گرفته است. ریه یک موتورخانه ایمونولوژیک است که چندان بررسی نشده است. از لحاظ نظری می‌توانیم از سوزن‌ها اجتناب کنیم و واکسن‌ها را صرفاً تنفس کنیم(با تنفس بدرون ریه ببریم). بیماری موردنظر ما که واکسن‌های استنشاقی برای آن طراحی می‌شوند، سرخک است. این بیماری همچنان یکی از دلایل مهم مرگ و میر کودکان در سراسر جهان است.

آینده استنشاق پودر خشک

در 1995 نوشتند و خواندیم که : احتمالاً افشانههای پودر خشک چنددوزی نشانه موج جدیدی از رهایش اورسل پودری خواهند بود. امروزه(بیست سال بعد) هیچگونه DPI فعالی در بازار موفق نبوده است. اولین تحقیقات درباره چشم‌انداز امیدوارکننده داروهای اورسلی برای ژن و پپتیددرمانی نیز در اوایل دهه 1990 منتشر شدند. براساس پیش‌بینی‌ها، فرمولاسیون‌های بهینه در آینده نزدیک با دستگاه‌های اصلاح‌شده رهایش اورسل ترکیب می‌شوند و دوز‌های تکرارشونده را ممکن می‌سازند. دوباره بیست سال بعد بازهم مشخص گردید که هنوز هم به دستگاه‌های اورسلی کارآمدتری نیاز دارند، فرمول‌ها باید ایمن‌تر باشند و بایستی از لحاظ دسترسی زیستی بهبود داده شوند.

داروهای ضد ویروس

ویروس­ها به عنوان انگل­های داخل سلول به سلول میزبان وارد می­شوند و دارای هسته­ی نوکلئیک اسیدی هستند که این هسته یا از جنس DNA یا از جنس RNA است و از لحاظ مواد لازم از نظر بیوشیمیایی و انرژی برای تکثیر خود به سلول میزبان وابسته هستند؛ به عبارتی این امکانات را در اختیار ندارند و از سلول میزبان می­گیرند. (از سیستم بیوشیمیایی سلول میزبان استفاده می­کنند.) پس از تکثیر به شکل سلول کامل درآمده و از سلول میزبان خارج می­شوند و سلول­های دیگر را آلوده می­کنند.

نکته: ویروس­ها یک نوع اسید نوکلئیک دارند که یا از جنس DNA یا از جنس RNA است.

*ویروس­ها با انگل­هایی مثل کلامیدیا (که هم DNA و هم RNA دارند) و ریکتزیاها ( که خودشان سیستم تولید انرژی دارند و می­توانند پروتئین­سازی کنند) متفاوت هستند.

*مهمترین دسته­بندی ویروس­ها براساس اسید نوکلئیک آنهاست:                            

 RNA ویروس ها مثل Retrovirus و Reovirus  DNA ویروس ها مثل Herpes virus, Papovirus, Adenovirus و poxvirus ها

  بیماری­های RNA ویروس­ها: فلج اطفال، سرماخوردگی، پنومونی، بیماری­های سیستم گوارشی، آنفولانزا، هپاتیت (بعضی هپاتیت­ها در دسته­ی RNA  ویروس­ها و بعضی دیگر در دسته DNA ویروس­ها هستند)، تب زرد، سرخک و سرخجه، اوریون و ...

بیماری­های DNA ویروس­ها: smallpox، هپاتیت، بعضی سرماخوردگی­ها و آنسفالیت

ویروس واکسینیا در دسته­ی DNA ویروس­ها با

اندازه­ی nm250  ایجاد آبله (smallpox)

Rotavirus در دسته­ی RNA ویروس­ها(RNA -) با اندازه nm 70  عامل برخی اسهال­ها که از راه خوراکی می­توانند وارد شوند.

 

 

 

عامل فلج اطفال هم جزء RNA ویروس­هاست و جزء ویروس­های کوچک مثل Rotavirus هاست ولی جزء RNA⁺ هاست.

عامل هپاتیت A جزء RNA ویروس­های کوچک و جزء RNA⁺ هاست.

از ویروس­های معروف در دسته­ی DNA ویروس­ها:

-         (Hepatitis B Virus) HBV

-         (Varicella zoster virus) VZV

-         CMV (Cytomegalovirus)

-         Herpes

-         EBV (Epstein-Barr Virus)

-         Adenovirus

-         Papillomavirus

اندازه ویروس­ها از nm 250-25 است که بعضی­ها مثل پولیو ویروس­ها جزء ویروس­های کوچک و برخی دیگر مثل هرپس ویروس­ها جزء ویروس­های بزرگتر هستند.

(HIV جزء ویروس­های متوسط است)

مورفولوژی ویروس ها:

معمولاً غشایی لیپیدی دارند که این قسمت گلیکوپروتئین هایی برای شناسایی محیط دارد. مثلاً در مورد HIV، gp120 و gp+1 وجود دارد که مسئول شناسایی است. در آنفولانزا انواع دیگری از گلیکوپروتئین ها وجود دارد. قسمت پروتئینی­ای به نام کپسید وجود دارد که ژنوم را در بر میگیرد و این کپسید در برخی  موارد تقارن خاصی ایجاد می­کند. در صورت ورود ویروس به میزبان، ژنوم آنها وارد می شود و کپسید غشا وارد نمی شود و از بین می رود.

( ورود ژنوم به هسته یا سیتوپلاسم میزبان)

نکته: گلیکوپروتئین های موجود در غشای لیپیدی برای شناسایی محیط Spike نام دارند.

پروتئینی که از ویروس ها منتشر می شود معمولاً به شکل یک پلی­پروتئین است. ( مثلاً در مورد HIV) و این یعنی پروتئین­ها به شکل مجزا ایجاد نمی­شوند. مثلاً در مورد Poliovirus که RNA ویروس است از روی RNA، پلی‌پروتئین تولید می­شود که انتهای آن پروتئاز قرار دارد. سپس پروتئاز folding خاصی پیدا می­کند و خود را از پلی پروتئین جدا می­کند و سپس این پروتئاز پروتئین­های دیگر را از قسمت پلی­پروتئین جدا می­کند. در واقع ترتیب قرارگیری این پروتئین­هایی که قرار است بعداً از پلی­پروتئین جدا شوند به گونه­ای است که آنهایی که قرار است سریع­تر توسط ویروس استفاده شوند و عملکردی هستند، جلوتر قرار ­گیرند و سریع­تر جدا میشوند و آنهایی که قرار است دیرتر استفاده شوند و ساختاری هستند، عقب­تر در ساختار پلی­پروتئین قرار می­گیرند. (جلو و عقب­تر منظور جلو و عقب بودن نسبت به مکان قرارگیری پروتئاز واقع در پلی‌پروتئین است)

بدیهی است چنانچه پروتئاز از ساختار پلی­پروتئین جدا نشود، نمی­تواند قسمت­های دیگر را جدا کند و در نتیجه بلوغ ویروس رخ نخواهد داد. از این رو داروهای مهارکننده پروتئاز به همین منظور وجود دارند.

پلی پروتئین ها به منظور اشغال فضای کمتر روی ژنوم، ­ایجاد می­شوند. هم چنین قسمت هایی روی ژنوم که از روی encoding ها صورت می­گیرد به شکل حلقوی هستند و با هم overlap دارند اشغال فضای کمتر

به طور مثال قسمتی  از ژنوم که پروتئاز را تولید می­کند با قسمتی از ژنوم که پروتئین دیگری تولید می­کند با هم overlap (همپوشانی) دارند.

اگر دقیق­تر بنگریم می­بینیم DNA ویروس­ها و RNA ویروس­ها تقسیمات دیگری داخل خود دارند یعنی DNA ویروس­ها را می­توان بر حسب این که تک رشته ای اند یا دو رشته ای و غشای لیپیدی دارند یا نه، و هم‌چنین بر حسب تقارن کپسید(مکعبی یا بی شکل)طبقه بندی کرد.

مثلاً هرپس ویروس، DNA ویروس تک رشته­ای

 با تقارن مکعبی دارای غشا است و هپاتیت

B کپسید بی­شکل دارد.

RNA ویروس می­تواند رشته + یا – باشد. در + ها بلافاصله مرحله­ی translation رخ می­دهد. در – ها این حالت پیش نمی­آید.

*ویروس­ها به روش­های مختلفی وارد سلول میزبان می­شوند ولی در همه­ی این روش­ها ابتدا باید اتصال به سلول وجود داشته باشد (به عبارتی از طریق برخی گلیکوپروتئین­ها باید غشای میزبان را شناسایی کنند) سپس نفوذ کرده و روند uncoating در سلول میزبان رخ می­دهد، اسیدهای نوکلئیک آزاد شده رونویسی می­شوند و پروتئین های جدید ایجاد می­شوند و ویروس­ها شکل می­گیرد و می­تواند از سلول میزبان خارج شود.

داروهای ضد قارچ و داروهای ضد انگل و ضد آمیب

isavuconazole

در این دارو فلوئور از موقعیت 4 به موقعیت 5 انتقال یافت قبلا تصور می‌شد که فلوئور فقط باید در موقعیت های دو و چهار باشد ولی این ترکیب ثابت کرد که میتوان دی فلورو را به صورت دو پنج داشته باشیم.

بنابراین اگر استخلاف های حلقه آروماتیک مشخص نبود واز ما خواستند اتم هایی اضافه کنیم می‌توانیم دو و چهار دی فلورو، دو چهار دی کلرو و دو پنج دی فلورو را قرار دهیم.

 

 

 نام داروی جدید  isavuconazole است.

طیف اثر خوبی دارد به خصوص برای بیماری هایی که درمان خاصی برای آن ها وجود ندارد مانند آسپرژیلوس تهاجمی، موکورمایکوزیس و کاندیدیازیس تهاجمی که از موارد مصرف دارو است.

موارد استفاده این دارو خیلی کم است، شرکت هایی که کشف دارو می کنند به دنبال داروهایی که پر مصرف و دارای صرفه اقتصادی هستند می باشند و به دنبال این دارو ها نمی روند. بنابراین دولت ها بودجه یا جایزه ای را برای این دارو ها تعیین به این دارو ها  orphan drug (داروهای یتیم) میگویند مثل دارو های ضد مالاریا. در سال 2014 دو شرکت به صورت مشترک دارو را کشف کردند و جایزه گرفتند.

پرودراگ و فرمولاسیون isavuconazole

در فرمولاسیون isavuconazole مشکلی وجود دارد. تلاش های زیادی انجام گرفت تا بتواند به صورت وریدی تزریق شود چون به بیماری که دچار کاندیدیازیس تهاجمی یا بیماری خطرناک است نمی‌توانیم دارو را به صورت خوراکی بدهیم و منتظر جذب باشیم بنابراین از آن پرو دراگ زیر تهیه شد.

نام این ترکیب Isavuconazonium sulfate است:

[2-[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2-hydroxybutyl]-1,2,4-triazol-4-ium-4-yl] ethoxycarbonyl-methylamino] pyridin-3-yl] methyl 2-(methylamino)acetate; hydrogen sulfate

که این pro-drug بصورت نمک است و قاعدتاً بصورت محلول مصرف می­شود. تری آزول در این قسمت به صورت نمک هیدروژن سولفات درمی‌آید. ازت نشان داده شده جاییست که از آن نمک تهیه می شود.

نحوه تجزیه پرودراگ isavuconazole

در خون آنزیم های استراز وجود دارد که به باند استری حساس هستند و در اکتیو سایت خود یک CH3 و OH باقی مانده سرین دارند که استر را هیدرولیز می‌کند. به محض ورود به خون عملیات آغاز شده و در نهایت ایساووکونازول آزاد می شود.

علاوه بر آزاد سازی ایساووکونازول، ترکیب زیر که پایداری مناسبی دارد نیز تولید می شود.

·         تا حد الامکان این دارو در مواردی که بتوان از سایر داروها برای بیماری استفاده کرد، مورد استفاده قرار نمی‌گیرد، تا برای درمان این بیماری حفظ بشود و در واقع مقاومت به‌وجود نیاید.

نام تجاری این دارو Cresemba می­باشد. معمولاً تولید کنندگان بخاطر استفاده اندک این دارو، به سراغ آن نمی­روند. تحقیقات روی این بخش، هنوز هم ادامه دارد به این‌صورت که دارو­های ضدقارچ سنتز شده را با غلظتهای مختلف در محیط کشت حل می‌کنند یا اینکه بصورت دیسک، در محیط کشت قرار می­دهند. سپس با محیط کشتِ بدون دارو، مقایسه می­شود. (کشت کردن قارچ­ها هم راحت است.)

·         مثلا مایکونازول (miconazole)  نیترات که ساختاری ساده دارد به همین صورت است و در مایکونازول نیز، از ازت جهت تولید نمک استفاده می شود.

·         بصورت کلی، هر ترکیبی که ایمیدازول یا تری­ آزولِ دست نخورده دارد و یک قسمت هم در ترکیب دارای یک حلقه آروماتیک است؛ خاصیت ضدقارچی دارد. (کم یا زیاد)

تتراسایکلین ها

تتراسایکلین‌ها آنتی بیوتیک هایی هستند که دارای 4 حلقه می‌باشند.
در اصل به ترکیباتی که از راه طبیعی از محیط کشت یک میکروارگانیسم دیگر بدست آمده اند، آنتی بیوتیک می‌گویند.
 ولی در اصطلاحِ ترکیباتِ ضد باکتری، گاهی اوقات به سولفونامید‌ها هم که طبیعی بدست نیامده اند، آنتی‌بیوتیک گویند. کینولون ها هم ترکیب مادر (اصلی‌شان) سنتتیک بوده و در آزمایشگاه کشف شده ولی به آنها نیز آنتی بیوتیک می­گویند.
اما مفهوم اصلی آنتی بیوتیک این است که به طور طبیعی حاصل از متابولیسم یک میکروارگانیسم باشد. به همین علت بهتر است در مورد واژه شناسی و اصطلاحات مربوط به این موضوع سخت گیری نشود. تتراسایکلین ها اولین بار در سال 1945 در بررسی روی خاک های مختلف که احتمال وجود میکروارگانیسم‌هایی که ترکیبات ضد باکتری تولید می‌کنند، کشف شد.
دانشمندانی که در این زمینه فعالیت می­کردند، خاک های مختلفی از کشورهای مختلف کشت می­دادند تا گونه هایی از استرپتومایسز توانستند ترکیبی را ترشح کنند که دارای یک چنین ساختارهایی بود.
اولین ترکیبی که خاصیت دارویی از خودش نشان داد و کشف شد، کلروتتراسایکلین(chlortetracycline)  بود (که دارای اتم کلر در ساختار خود می­باشد) و بعد از آن تتراسایکلین ها کشف شدند.

Comptothecin

ترکیب دیگر، Comptothecin است.این ترکیبات طبیعیِ آنتی ­تومور-آنتی­بیوتیک­ها هستند. (خانواده­های این ترکیب هم همینطور هستند.)

همه­ی این ترکیبات دارای پنج حلقه­ی اصلی است. که از گیاهی به نام کامپوکتاتا بدست می­آیند. (به علت وجود نیتروژن فعال، آلکالوئید می­گویند.)
در درمان لوسمی­ها کاربرد دارند. Comptothecin خودش حلالیت مناسبی ندارد؛ به همین علت برای افزایش حلالیت، حلقه لاکتونی را باز کردند و ترکیب کناری آن بدست آمد. (افزایش حلالیت)

اما اثرگذاری آن به مقدار 10 برابر کاهش پیدا کرد. مکانیسم اثر این ترکیبات، مهار توپوایزمراز1 هست.
به علت مشکلات دو ترکیب قبلی، دانشمندان به طرف ایجاد ترکیبات نیمه صناعی رفتند؛ که دو ترکیب topotecan و irinotecan ساخته شد. بخش­های مسطح این ترکیبات، در DNA می­توانند بصورت intercalate قرار بگیرند.

در ترکیب topotecan ، نیتروژنِ ناحیه­ی αی کربونیل، میتواند در PH فیزیولوژیک بدن بصورت بازی در بیاید و پیوندهایی با بخشِ فسفری DNA برقرار بکند.

البته نیتروژن آلیفاتیک و هیدروکسیِ فنولی هم در حلالیت موثر باشند.
این ترکیب در سرطان­های سینه و تخمدان و ریه و لوسمی AML استفاده شد.

مهمترین عوارض این ترکیبات عوارض خونی و تضعیف مغزاستخوان است.
 این ترکیب (topotecan) به­علت برطرف شدن مشکل حلالیت، می­تواند بصورت خوراکی هم استفاده شود.

آنتراسایکلین ها

ترکیبات چندحلقه‌ای (متفاوت از تتراسایکلینها)
داراری قسمت های قندی
معمولا داراری ۴ حلقه که ۳ حلقه به صورت آنتراکینون (حلقه‌ی مسطح) است و حلقه‌ی کناری (حلقه‌ی D) که به صورت اشباع نشده ‌است (حلقه سمت راست در ترکیب های زیر).

در قسمت قندی ، گروه هیدروکسی می‌تواند پایین یا بالا قرار بگیرد.در قسمت انتهایی ترکیب،R  می‌تواند OH یا H باشد.  

انواع ترکیبات این دسته: daunorubicin (DNR)  epirubicin(EPI), Doxorubicin(DOX),  Idrabicin (IDA)
مهمترین کاربرد این ترکیبات در سالید تومورها می‌باشد.
در لنفوم ها، کارپوسیس سارکوما مورد استفاده قرار می‌گیرند.
سالید تومورها بسیار مهم هستند زیرا چندین مرحله شیمی‌درمانی نیاز دارد.

Bleomycin

که جزو ترکیبات طبیعی هستند آنتی تومور و آنتی بیوتیک از نوع گلیکوپپتید یعنی دارای قسمت های پپتید و قندی هستند.
توسط ژاپنی ها شناخته شدند ترکیبات زیادی بر اساس آن ساخته شد از دو ترکیب آن امروزه استفاده می‌شود.
ترکیب bleomycin A2 و bleomycin B2
در ساختار A2 قسمت S با بار مثبت بخشی است که به DNA متصل میشود و به عنوان الکتروستاتیک بایندر عمل میکند و در B2 به جای این ترکیب، گوانیدین است که نیتروژن مثبت ایجاد میکند و تنها تفاوت آنها در این قسمت است.

بخش انتهایی پپتید به DNA متصل میشود بخشی تحت عنوان linker  است که آمینواسید است و بخش  DNA binding  را به بخش مهم دیگری به نام metal binding domain متصل میکند که قسمتی دارای خاصیت شلاته کننده است.

به این صورت که با آهن 2 یا 3 ایجاد تداخل کند و قسمت دیگر carbohydrate side chain است  پس دارای 4 قسمت مختلف است.

مهم ترین مکانیسم آن ها این است که باعث پاره شدن DNA می‌شوند برای اینکه بتواند اثر خود را اعمال کند 3 کوفاکتور نیاز دارد.

شامل : (یون فلزیFe²⁺ یاFe³⁺)، اکسیژن و یک عامل احیا کننده‌ی تک الکترونی می باشد.

اگر Fe2+ باشد  به این معنی است که  یک مرحله احیا شده و نیاز به الکترون بیشتری دارد.

بلئومایسین با دو حلقه‌ی تیازول روی DNA می‌نشیند.

پس از نشستن بلئومایسین بر روی DNA ، Fe2+ به آن متصل می‌شود تشکیل یک کمپلکس می‌دهد و با اتصال اکسیژن به آن Fe2+ به Fe3+  اکسیده می‌شود و ایجاد یک هیدروژن پراکسید می‌کند.

کمپلکس‌هیدروژن‌پراکسید +Fe³⁺  + بلئومایسین = کمپلکس فعال

بدین ترتیب کمپلکس به همراه ۳ کوفاکتور فعال می‌شود.
کمپلکس فعال شده می‌تواند روی یک باز از نوع دی‌اکسی که به صورت فسفات است قرار بگیرد. در شبکه‌ی فسفات، نوکلوئوتید در ناحیه‌ی 4’ به صورت پروکسی در می‌آورد .
جفت الکترون اکسیژنِ قند ریبوز به سمت چپ می‌آید و پیوند بین کربن 3’ و 4’ شکسته می‌شود و کربن 3’ به اکسیژن متصل می‌شود و OH آن ترک می‌شود؛ یعنی حلقه‌ی ۶ ضلعی با دو اکسیژن ایجاد می‌شود. سپس کربن مثبت ایجاد می‌شود. برای اینکه بالانس بار ایجاد شود، هیدروژن دی اکسی ریبوز(هیدروژن 2’ )گرفته می‌شود و پیوند شکسته می‌شود و اولین پارگی در مولکول شکل می‌گیرد.

یعنی پیوند بین کربنی که اکسیژن قندی به آن متصل است و خود قند  شکسته می‌شود و ایجاد یک ترکیب استری می‌کند.
مرحله‌ی دوم باز پیریمیدنی یا پورینی است که جفت الکترون نیتروژن آن پیوند دوگانه را می‌شکند و این ترکیب به صورت فسفات در می‌آید.
اگر این فرآیند ها بر دو رشته همزمان ایجاد شود، دو رشته از هم کاملا جدا می‌شوند. بلئومایسین جزو ترکیبات سایتوتوکسیک محسوب می‌شود و استفاده‌ی محدودی دارد. معمولا به تنهایی استفاده نمی‌شوند  و همزمان به همراه عوامل ضد سرطان دیگر مورد استفاده قرارمی‌گیرند.
در انواع لنفوم ها این ترکیب به همراه داروهای دیگر مورد استفاده قرار می‌گیرد.
همچنین در سرطان کلیه،کاپوسیس سارکوما(در افراد  مبتلا به ایدز) مورد استفاده قرار می‌گیرد.

Mitomycin C

از نوع آلکیله کننده ها است و مکانیسم آن آلکیله کردن است این ترکیب به صورت کینون است.  profiromycin ترکیبی طبیعی و apaziquone صناعی است که در آن حلقه آزاریدین 5 ضلعی باز شده است از استرپتومایسز جدا شدند.

سیس پلاتین

 دارای ساختار ساده­ای است و به عنوان یک پرودراگ عمل می­کند و فرم ترانس آن فاقد اثر است. در قسمت­هایی از سلول که کمبود کلر دارد این ترکیب می­تواند فعال شود و به جای کلر مولکول آب قرار می­گیرد و با ایجاد قسمت­های مثبت موجب وارد شدن آن به DNA می­شود. در هر مرحله یک ملکول آب جایگزین کلر شده و ترکیب یک بار مثبت پیدا می کند و در ادامه ملکول DNA به جای آب به پلاتین متصل می شود.

معمولا کراس لینک های ایجاد شده از نوع درون رشته ای هستند. موجب می شود تا فرایند رونویسی مختل شود.
این ترکیبات سمیت کلیوی بالایی دارند. در صورتی که ترکیبات آلی جایگزین شوند عوارض کم می شوند. مثل کاربوپلاتین که به جای گروه های کلر دارای گروه های آلی است و سمیت کمتری دارد.

اهمیت Cisplatin در درمان سرطان منجر به تحقیقات گسترده و ساخت بیش از ۳۰۰۰ ترکیب شد.