فشار خون

فشارخون بیماری­ای است که آرام­آرام ایجاد می­شود و معمولا فرد از ایجاد آن، اطلاع ندارد، لذا باعث بروز مشکلات زیادی می­شود، به عنوان مثال در سال ۲۰۰۶، ۲۶ درصد افراد تحت تاثیر فشارخون بودند (اکثرا بالابودن فشار خون) و نکته حائز اهمیت این است که بسیاری از افراد تا هنگامی­که علائمی از بیماری را مشاهده نکنند، متوجه وجود فشارخون بالا در بدن خود نمی­شوند.

فشارخون می­تواند انواع متفاوتی داشته باشد؛

 ۱) فشار خون اولیه (Essential Hypertension)

۲) فشارخون ثانویه (Secondary Hypertension) که در این نوع، با ازدست­رفتن تدریجی خاصیت ارتعاشی عروق، فشارخون افزایش می­یابد و این افزایش فشار به مرور زمان موجب شکستن عروق و خونریزی می­شود که اگر در قلب باشد سکته ­قلبی، اگر در مغز باشد سکته ­مغزی و در سایر اندام­ها موجب کبودی می­شود.

انواع فشارهای خون:

۱) فشار سیستولی: فشاری که بر قلب وارد می­شود و قلب را پر می‌کند.

۲) فشار دیاستولی: فشاری است که جریان خون را تامین می­کند و موجب گردش خون می­شود.

سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها نقش‌های متفاوتی دارند و در بروز پاسخ ایمنی اهمیت بسیاری دارند. بدون وجود ارتباط بین سلول‌ها در هر سطحی، بروز پاسخ ایمنی اصلا ممکن نیست و سایتوکاین‌ها ایجاد ارتباط بین سلول‌ها را در ایجاد پاسخ ایمنی به عهده دارند.

سایتوکاین‌ها شامل صدها مولکول‌ پروتئینی یا گلیکوپروتئینی کوچک با نقشی مشابه هورمون‌ها (برقراری ارتباط بین سلول‌ها) ولی غالبا با اثر موضعی‌هستند.

 

فاکتورهای رشد را گاهی در گروه سایتوکاین‌ها قرار می‌دهند ولی تفاوت‌هایی دارند مثلا GFها به‌طور پیوسته تولید می‌شوند ولی سایتوکاین‌ها تولیدشان وابسته به تحریک و تنظیم شده است.

 انواع سایتوکاین‌ها:

ü       اینترلوکین‌ها (IL): از شماره 1 تا 39 نام‌گذاری شده‌اند که هر کدام روی یک نوع سلول اثر می‌کنند و اثری مشابه را باعث می‌شوند.

در قدیم تصور بر این بود که این مواد صرفا از لوکوسیت‌ها ترشح شده و روی لوکوسیت‌ها اثر می‌گذارند ولی امروزه مشخص شده است که از سلول‌های دیگر هم ترشح می‌شوند و سبب ایجاد اثر مشخصی روی انواع سلول‌ها می‌شوند.

ü       اینترفرون‌ها: از کلمه interference به معنای مداخله و ممانعت گرفته شده زیرا در ابتدا متوجه اثر ممانعتی آن‌ها بر رشد ویروس‌ها شدند.

۳ تیپ مختلف از آن‌ها شناخته شده است:

تیپ 1: اینتفرون‌های آلفا و بتا – عمدتاً خاصیت ضد ویروسی دارند.

تیپ 2: اینتفرون‌های گاما – نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی اختصاصی دارند.

تیپ 3: بعضاً خواص ضد ویروسی دارند.

 

ü       TNF super family: Tumor necrosis factor/عامل نکروزدهنده تومور

 TNF آلفا اولین مولکولی بود که شناخته شد و امروزه بیش از 20 نوع از آن‌ها شناخته شده‌اند.

اعضای این خانواده دو نقش متضاد دارند که این تفاوت عمدتاً به دلیل رسپتورهای متفاوت آن‌هاست:

2.  باعث مرگ سلولی (آپوپتوزیس و نکروزیس)

1. حیات بخش سلولی

ü       کموکاین‌ها: سایتوکاین‌های موثر در chemotaxis به معنای حرکت جهت‌دار سلول‌ها در جهت یک ماده‌ی شیمیایی هستند و مهاجرت سلول‌ها (که امری ضروری است) در پاسخ ایمنی تحت تاثیر این مولکول‌ها می‌باشد.

مثال: اگر عفونتی در نقطه‌ای از بدن ایجاد شود، نوتروفیل‌ها از مغز استخوان باید به ناحیه عفونی مهاجرت کنند.

یا در پاسخ‌های ایمنی اختصاصیAPCها (مهم‌ترین آن‌ها Dendritic cells هستند که به آن‌ها professional antigen presenting cells گفته می‌شود.) باید در اعضای لنفاوی ثانویه آنتی ژن‌ها را به T-cellها عرضه کنند که T-cellها تکثیر و تمایز پیدا کنند و ایمنی اختصاصی شکل بگیرد. دندریتیک سل‌ها در همه جای بدن در بافت‌ها حضور دارند و آنتی‌ژن‌ها را در هرجای بدن uptake می‌کنند و باید به اعضای لنفاوی ثانویه مهاجرت کنند و در اثر کموکاین‌هایی که مدام از این اعضا تولید می‌شوند، دندریتیک سل‌هایی که رسپتور این کموکاین‌ها را در اثر برخورد با آنتی‌ژن ) (APC به دست آورده اند، به سمت اعضای لنفاوی مهاجرت می‌کنند.

·          پاسخ‌های ایمنی اختصاصی یعنی تکثیرT-cellsوB-cells فقط در اعضا لنفاوی ثانویه اتفاق می‌افتد.

ü       Adipokines: از طریق بافت چربی تولید می‌شوند و در متابولیسم و در بیماری‌های مختلف (دیابت، atherosclerosis، فشارخون) نقش دارند.

ü       Others: مثل TGFبتا که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارد و جز هیچ‌یک از گروه‌های بالا نیست.

 

ویژگی سایتوکاین‌ها

1)       از جنس پروتئین یا گلیکوپروتئین با وزن مولکولی کم می‌باشند.

2)       شناخت رسپتورها و در نتیجه پیامد ویژه آن اهمیت بسیاری دارد.

3)       اتصال سایتوکاین‌ها به رسپتور در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژن در سلول دارنده رسپتور می‌شود.

 

اثرات سایتوکاین‌ها

کلیاتی از عملکرد سیستم ایمنی در فضای خارج سلولی در برابر پاتوژن

1)   در سلول­های بدن نیز همانند ارتش سلسله مراتب (Hierarchy) وجود دارد که در راس، سلول­هایAPC نقش فرمانده را داشته و با وجود این­که خود می­تواند با عوامل پاتوژنی مبارزه می­کنند (از طریق فاگوسیتوز) اما نقش اصلی آن­ها این است که تعیین می­کنند در شرایط مختلف چه مسیری فعال شود (Th-1 یا B-Cell یا ...).

2)   APC ها در مقایسه با دیگر لوکوسیت­ها از لحاظ قدمت حضور در بدن جانوران بیشترین قدمت را دارند مثلا در بدن جانوران بی مهره ساده­ای چون اسفنج فاگوسیت­ها حضور دارند درحالی­که ایمنی اختصاصی و T-Cell و B-Cell و... ندارند.

3)   T-Cellها نیز مانند افسر­های زیر دست، تحت فرمان APC ها هستند.

ائوزینوفیل­ ها و ماستوسیت­ ها

داخل ائوزینوفیل­ها و ماستوسیت­ها گرانول­های سمی وجود دارد که اگر آزاد شوند موجب مرگ کرم­های انگلی می­شود. سلول­های ایمنی که دارای گرانول­های سمی در داخل خود هستند باید 2 تا Check point  را رد کنند.

ائوزینوفیل­ها برای آزاد کردن گرانول­های سمی خود نیاز به سایتوکاین دارند به اسم اینترلوکین 5 که توسط TH2 تولید می­شود، در این صورت ائوزینوفیل­ها دگرانوله می­شوند. این گرانول­ها دارای Helminth site هستند که برای کرم­ها می­تواند سمی باشد.

ماست سل­ها نیز درون خود دارای هیستامین هستند که موجب افزایش جریان خون در ناحیه می­شود و باعث می­شود تا B Cellهای بیشتری تولید شده تا IgE بیشتری تولید کنند و ائوزینوفیل بیشتری به کمک بیایند. ماست سل­ها اینترلوکین 4 نیز می­توانند ترشح کنند.

·     کرم یا در سطح مخاط وجود دارد مانند آسکاریس و یا گاهی در بافت­ها می­باشد (کرم احشائی) بسته به آن نقش ائوزینوفیل­ها و ماستوسیت­ها باهم تفاوت می­کنند.

در سال ۲۰۰۷ T-Cell هایی از بررسی بافت­های خودی در بیماری­های خود ایمنی چون MS (خود ایمنی سیستم عصبی) و روماتوئید آرتریت (بیماری خود ایمنی که مفاصل را هدف قرار می­دهند) شناخته شدند که با تعداد فراوان وجود داشتند و برای ایجاد آن­ها نیاز به معجون پیچیده سایتوکاینی بود.

این T-Cell ها به دلیل اینکه مشخص شد IL-17 را تولید می­کنند، T-Helper₁₇ نام گرفتند.

نکته: در گذشته به IL-17 که به عنوان سایتوکاینی با اثر آسیب بافتی شناخته شده بود، Orphan cytokine (سایتوکاین یتیم) گفته می­شد زیرا سلول تولید­کننده آن مشخص نبود که بعدها مشخص شد IL-17 توسط Th₁₇ ها تولید می­شوند.

سوال: Th₁₇ ها با نقش­های منفی شناخته شدند اما نقش­های مثبت آن­ها در بدن ما چیست؟

پاسخ: 1- عده­ای که بر روی عفونت­های قارچی مطالعه می­کردند متوجه شدند که افزودن IL-17 به نوتروفیل­ها باعث تجمع بیشتر نوتروفیل­ها در محل و بهبود عملکرد آن­ها می­شوند و می­دانیم IL-17 توسط Th₁₇ ها تولید می­شوند. (بهبود عملکرد نوتروفیل­ها از طریق ترشح IL-17)

2- سلول­های اپیتلیال نقاط مختلف بدن می­توانند «پپتید­های ضد­میکروبی یا Anti-Microbial Peptide (AMP)» تولید کنند. اما این سلول­ها به تنهایی در برابر میکروب­ها AMP کمی تولید می­کنند در صورتی که اگر پیغامی از Th₁₇ ها به این سلول­ها داده شود باعث تشدید تولید AMP از سلول­های اپیتلیال می­شود. (تحریک تولید پپتید های ضد میکروبی از سلول های اپیتلیال)

ازدیاد حساسیت (Hypersensitivity)

1)                  آبریزش بینی و مشکلات مختلف Hypersensitivity

2)                  ضایعات پوستی روی صورت و دست و پا

3)                  آنژیو ادم، تورم پلک ها و حلق و فارنژ

4)                  ضایعات پوستی بعد از خوردن غذا، خون ریزی دستگاه گوارش

5)                  سختی در تنفس (مشکلات تنفسی)

6)                   پتوز یا افتادگی پلک چپ

7)                  ضایعات تاولی در مخاطات و پوست و دهان

8)                  ضایعات متعدد در ارگان های مختلف، نارسایی کلیه، مشکلات قلبی، مشکلات مفاصل، ضایعات پروانه ای یا malar rash در گونه ها

9)                  اگزوفتالمی (بیرون زدگی چشم)

10)              مشکلات مفاصل و دِفرمیتی مفاصل

11)              ضایعات پوسته ریزی دهنده در کل بدن

MHC کلاس 2

دو زنجیره دارد که به صورت غیر کووالانسی به هم متصل اند، α و β. بر خلاف MHC I هر دو زنجیره پلی‌مورفیسم هستند. هر دو زنجیره می‌توانند متفاوت باشند و در ناحیه MHC کد می‌شوند.  پپتید بین دومین α₁ و β₁ متصل می‌شود و بیشترین پلی­مورفیسم در α₁ و β₁ است. پلی‌مورفیسم در α₂ و β₂ کم است. (نه این که اصلا وجود نداشته باشد.)

در MHC II جایی که پپتید قرار می‌گیرد انتهایش باز است چون از دو زنجیره مختلف تشکیل شده است ولی در MHC I شیار برای یک زنجیر می‌باشد؛ بنابراین پپتید‌هایی که در این ناحیه قرار می‌گیرند خیلی کوتاه ترند (بین 8 تا 11 آمینواسید) ولی در MHC II جایگاه باز است و فضا بیشتر است و پپتید‌هایی با حدود 30 آمینو اسید یا بیشتر می‌توانند در این جایگاه قرار گیرند.

CD4 معمولا به β₂ (غیر پلی‌مورفیک) متصل می‌شود.

تعداد زیادی پپتید داریم. بنابراین اتصال پپتید به MHC ویژگی‌های بسیار متنوعی دارد. یعنی یک MHC می‌تواند به پپتید‌های مختلفی متصل شود.

MHC کلاس 1

MHC I روی تمام سلول‌های هسته دار وجود دارند. سه ژن  MHC I وجود دارد که سه کلاس اصلی مولکول‌های MHC I را کد می‌کند:

·       HLA-A

·       HLA-C

·       HLA-B 

سه ژن دیگر که پلی‌مرفیسم کمتری دارند هم MHC I را کد می‌کنند که اصلی نیستند و به آن‌ها E,F,G میگویند.

MHC چیست؟

برای آن که پروتئین برداشته شده توسط APC  به T Cell عرضه شود، نیاز به پروتئین‌هایی بر روی سطح سلول عرضه کننده آنتی ژن به نام کمپلکس سازگاری نسجی اصلی(MHC = Major Histocompatibility Complex)  است. یعنی پروتئین سطحی MHC که بر روی سلول عرضه کننده قرار دارد، موجب نمایش پپتید به T Cell می‌شود. یک ناحیه ژنی تحت عنوان "ناحیه ژنی MHC" که از چند ژن نزدیک به هم تشکیل شده، این پروتئین را کد می‌کند. به این MHCها در انسان همچنین نام  Human Leucocyte Antigen(HLA)را داده اند. MHCها اولین بار در تحقیقات رد پیوند مشخص شدند. به این صورت که مشاهده شد سازگاری این پروتئین در گیرنده و دهنده، در پذیرفته شدن پیوند تاثیر دارد. بعد‌ها نقش اصلی آن‌ها مشخص شد که؛ در پاسخ به آنتی ژن‌های پروتئینی، MHCها بسیار مهم و ضروری هستند.

عرضه آنتی ژن و MHC

با توجه به این که دو نوع T Cell (Helper / Cytotoxic) داریم، طبیعتا باید دو مسیر متفاوت عرضه‌ی آنتی‌ژن نیز داشته باشیم. به خاطر داریم که T Cellها تنها می‌توانستند پپتیدهای خطی را شناسایی کنند آن هم زمانی که این پپتید متصل به یک سلول عرضه کننده آنتی ژن باشند برخلاف B Cellها که میتوانند علاوه پپتید، سایر مواد مانند کربوهیدرات‌ها، اسیدهای نوکلئیک و غیره را حتی به صورت محلول (بدون اینکه به APCها متصل باشند) شناسایی کنند. از این بحث میتوان نتیجه گرفت آنتی ژن محلول مستقیماً نمی‌تواند T Cell را فعال کند.

رد پیوند

همه ی اجزا سیستم ایمنی (آنتی‌بادی، کمپلمان و ...) می‌توانند باعث ایجاد مشکل در بحث پیوند شوند.

HLA  که همان MHC می‌باشد که در این بحث از 2 منظر به آن ها نگاه می‌شود:

1  HLA : از دید عفونی به آن نگاه شد. وظیفه  HLA  بلع آنتی‌ژن‌های داخل و خارج سلولی و عرضه آن ها به سلول‌های سیستم ایمنی و در نتیجه ایجاد واکنش دفاعی می‌باشد.

2  major histocompatibility complex (MHC): از این دید به آن‌ها نگاه شد که به عنوان عاملی هستند، که باعث می‌شوند 2 بافت با هم یکی باشند.

مشاهده شد که هر دوی آن ها یکی هستند. (MHC معمولا در  علوم پایه استفاده می‌شود اما در بالین معمولا HLA استفاده می‌شود.)

تاثیر پاتولوژیک HLA ردّ پیوند است و نفش عمده و 99.99% در این مورد را دارد.

علت نقش پاتولوژیک: در افراد مختلف بشر به شدت متفاوت هست. (به دلیل پروتئینی بودن HLA است و پروتئین ها بسیار ایمونوژن هستند.)

HLA کلاس یک: در سطح تمام سلول های هسته دار بدن وجود دارد. قسمت B2-microglobulin پلی مورف نمی‌باشد و بین همه یکسان می‌باشد، اما زنجیره سه تایی (α 1, α 2, α 3) بسیار در بین افراد بشر پلی مورف می‌باشد.

HLA کلاس دو: هر دو زنجیره (α1, α2) و (β1, β2) پلی مورف هستند، اما میزان پلی مورف بودن α1 و α2 بسیار پایین می‌باشد و عمدتا در این زمینه راجع به زنجیره β1, β2 بحث می‌شود.

 تفاوت β 2-microglobulin   با زنجیره β 1, β 2 : β 2-microglobulin   روی کروموزوم 17 کد می‌شود و همه یکسان می‌باشد‌، اما زنجیره B1,B2 روی کروموزوم 6 کد می‌شود و در همه‌ی افراد متفاوت می‌باشد.