آزول ها

آزولها

Gold standard ضد قارچها خانواده آزولها میباشد که پر

مصرفترین داروهای ضد قارچ هستند و ایمیدازولها و تریآزولها

جزء آنها هستند.

ایمیدازولها:

Polyenes

آمفوتریسین B ، نیستاتین

آمفوتریسین B

• تنها ضد قارچ تزریقی ایران تا چند سال گذشته

• وسیعالطیفترین داروی ضد قارچ

• بهترین داروی ضد قارچ از نظر مقاومت، efficacy و طیفاثر

• اما nephrotoxic میباشد و اکثر افرادی که آمفوتریسین B

دریافت میکنند، دچار مشکلات کلیوی میشوند.

به همین علت فرمولاسیونهای جدید آمفوتریسین به جای

فرمولاسیونهای مرسوم )مثل دئوکسیکولات( ایجاد شدند.

فرمولاسیونهای جدید مثل Amphotericin colloidal dispersion ، Amphotericin lipid complex و آمفوتریسین

لیپوزومال )که بسیار مفید، اما گران میباشد( تولید شدند.

Fungizone )نوع مرسوم یا Conventional ( و Ambisome

)لیپوزومال( دو نوع فرمولاسیون آمفوتریسین در ایران میباشد.

مکانیسم اثر نیستاتین و آمفوتریسین B :

گلیکوپپتیدها

داروهای ونکومایسین، تیکوپلانین، داپتومایسین و پلاوانسین در این

دستهی دارویی قرار دارند.

این داروها بر روی باکتریهای گرم مثبت مقاوم ) MRSA ( تاثیرگذار

هستند.

*** درمان انتخابی MRSA acquired Hospital ،

ونکومایسین و درمان انتخابی acquiredCommunity MRSA ، کلیندامایسین است.

فرآوردهی دارویی در ونکومایسین حداکثر 80 ٪ خلوص دارد که

خلوص قابلقبولی نیست اما مجبور به پذیرش آن هستیم. ونکومایسین

به دلیل ناخالصیهای فراوان عوارض زیادی مانند Red man syndrome و واکنشهای افزایش حساسیتی و راشهای پوستی

دارد. علت اکثر واکنشهایی که با ونکومایسین وجود دارد، خلوص

پایین آن میباشد.

تِلاوانسین: دارویی که اخیرا approve شده و استافهایی که

همچنان به ونکومایسین حساس هستند و intermediate resistance دارند را پوشش میدهند.

طیف اثر گلیکوپپتیدها:

استرپتوکوکها، گرم مثبتها، برخی از انتروکوکها )میکروارگانیسم

بیماریزا در دستگاه گوارش و دستگاه GUفرآوردهی دارویی در ونکومایسین حداکثر 80 ٪ خلوص دارد که

خلوص قابلقبولی نیست اما مجبور به پذیرش آن هستیم. ونکومایسین

به دلیل ناخالصیهای فراوان عوارض زیادی مانند Red man syndrome و واکنشهای افزایش حساسیتی و راشهای پوستی

دارد. علت اکثر واکنشهایی که با ونکومایسین وجود دارد، خلوص

پایین آن میباشد.

تِلاوانسین: دارویی که اخیرا approve شده و استافهایی که

همچنان به ونکومایسین حساس هستند و intermediate resistance دارند را پوشش میدهند.

طیف اثر گلیکوپپتیدها:

استرپتوکوکها، گرم مثبتها، برخی از انتروکوکها )میکروارگانیسم

بیماریزا در دستگاه گوارش و دستگاه GU

ونکومایسین آنتیبیوتیک انتخابی علیه باکتریهای بیهوازی )مثل

کلستریدیوم( میباشد.

کلستریدیوم دیفیسیل عامل اسهال ناشی از آنتیبیوتیک میباشد

که درمان انتخابی برای آن ونکومایسین خوراکی است.

ونکومایسین به صورت خوراکی موجود نیست و ویال آن را حل

میکنند و به بیمار میدهند )قرص 125 mg آن ساخته شده اما در

ایران موجود نیست(.

مزیت تیکوپلانین نسبت به ونکومایسین:

• عارضه کلیوی کمتر

• تزریق عضلانی؛ ونکومایسین به علت pH قلیایی تزریق

عضلانی ندارد و در صورت تزریق بافت نکروز میشود.

• برای شرایط Outpatient therapy مناسب است.

لینکوزامیدها

مهمترین داروی این دسته کلیندامایسین نام دارد که درعفونتهای

بافت نرم و استخوان و به صورت موضعی در جوشهای صورت کاربرد

دارد.

گسترهی کاربردی کلیندامایسین بیشتر بر روی باکتریهای گرم مثبت

هوازی و بیهوازی مانند استافها، استرپتوکوکها، پپتوکوکها،

پپتواسترپتوکوکها )دو مورد آخر بیهوازی هستند( است.

این دارو برای آبسهها و عفونتهای جلدی کاربرد دارد. باکتریهای

گرم مثبت بیهوازی در بالای دیافراگم )دهان، حلق، ریه( باعث

عفونتهای چرکی میشوند که داروی انتخابی، کلیندامایسین است؛

ولی باکتریهای گرم منفی بی هوازی در پائین دیافراگم )روده، معده(

باعث عفونت میشوند که داروی انتخابی مترونیدازول است

کاربردهای دیگر

• در عفونت بافت نرم و استخوان مانند پای دیابتی کاربرد

دارد. این عفونت پلیمیکروبیال است؛ یعنی باکتریهای گرم

منفی و مثبت و بیهوازی در این عفونت وجود دارند به

همین دلیل از داروهای کلیندامایسین و سیپروفلوکساسین

استفاده میشود.

• در عفونتهای زنان و عفونتهای لگنی )بیشتر مترونیدازول

استفاده میشود ولی کلیندامایسین هم داده میشود(

• در عفونت معدهای بیشتر از مترونیدازول استفاده میشود

ولی کلیندامایسین به صورت داروی جایگزین قابل استفاده

است.

عفونتهای ریوی که منجر به پنومونی و تجمع چرک می-

شوند

• سپتیسمی در نوزادان

• سلولیت: به دلیل ضربه، گاز گرفتگی و نیش حشرات امکان

دارد پوست بدن قرمز شود و ورم کند در این صورت از

داروهای سفالکسیم و کلوکساسیلین استفاده میشود. امکان

دارد که بیمار با این داروها درمان نشود که در این صورت

ما به Community acquired MRSA شک میکنیم و

برای درمان از کلیندامایسین استفاده میشود

عفونتهای ریوی که منجر به پنومونی و تجمع چرک می-

شوند

• سپتیسمی در نوزادان

• سلولیت: به دلیل ضربه، گاز گرفتگی و نیش حشرات امکان

دارد پوست بدن قرمز شود و ورم کند در این صورت از

داروهای سفالکسیم و کلوکساسیلین استفاده میشود. امکان

دارد که بیمار با این داروها درمان نشود که در این صورت

ما به Community acquired MRSA شک میکنیم و

برای درمان از کلیندامایسین استفاده میشود

عفونتهای ریوی که منجر به پنومونی و تجمع چرک می-

شوند

• سپتیسمی در نوزادان

• سلولیت: به دلیل ضربه، گاز گرفتگی و نیش حشرات امکان

دارد پوست بدن قرمز شود و ورم کند در این صورت از

داروهای سفالکسیم و کلوکساسیلین استفاده میشود. امکان

دارد که بیمار با این داروها درمان نشود که در این صورت

ما به Community acquired MRSA شک میکنیم و

برای درمان از کلیندامایسین استفاده میشود

سولفونامیدها

آنتیفولاتها )سولفونامیدها(

کوتریموکسازول ← تریمتوپریم + سولفامتوکسازول

اثرات ضد باکتری، ضد قارچ و ضد انگلی دارند )وسیع الطیف هستند(.

در دو مرتبه سنتز اسیدفولیک را مهار میکنند و آنتاگونسیت PABA

هستند. اسید فولیک در سنتز DNA مورد استفاده قرار میگیرد.

عوارض:

- آنمی

- ترومبوسیتوپنی

- نوتروپنی

- واکنشهای جلدی

Indications : )به دلیل مقاومتهای ایجاد شده، فقط مواردی که این داروها انتخابی

هستند ذکر شده است(

- PCP یا همان PJP ( Pneumocystis jiroveci Pneumonia )

که معمولاً در بیماران دارای نقص ایمنی وجود دارد.

- اسهال مسافرتی ← کوتریموکسازول

- UTI (Urinary tract infection) ← کوتریموکسازول؛ با شرط

اینکه مقاومت E. coli موجود در جامعه به آن زیر 30

درصد باشد.

• جایگاه کوتریموکسازول در درمان عفونتهای ادراری و

پیشگیری از عفونتهای فرصت طلب در بیماران دارای نقص

ایمنی است.

ویژگیهای کوتریموکسازول:

- جذب نسبتاً مناسب از دستگاه گوارش

- دفع کلیوی و کبدی: تریمتوپریم ← کلیوی،

سولفامتوکسازول ← کبدی

شایعترین عارضهی آنتیبیوتیکها ایجاد نقص در دستگاه گوارش

است، کوتریموکسازول هم این عارضه را دارد و میتواند با عارضههای

خونی و واکنشهای افزایش حساسیتی همراه باشد.

• همراه داروهای سولفونامید باید آب زیادی مصرف شود تا

بیماران دچار عارضهی کریستالئوری 1 نشوند.

• داروهای سولفونامید میتوانند باعث حساسیت به نور شوند

که برای مقابله در برابر این عارضه استفاده از عینک آفتابی،

ضد آفتاب و لباسهای پوشیده، داخل خانه یا محل کار

ماندن در ساعات اوج گرما، توصیه میشود.

• از این داروها در سه ماههی اول )به دلیل اخلال در ارگانوژنز(

و سوم بارداری )به دلیل رقابت با بیلی روبین در اتصال به

پروتئین( استفاده نمیشود، ولی در سه ماههی دوم قابل

استفاده هستند و در زمان شیردهی به دلیل همولیز در نوزاد

تجویز نمیشوند.

تتراسایکلینها

وسیع الطیف ترین آنتی بیوتیکها هستند و تقریباً همه چیز را پوشش

میدهند؛ هوازی، برخی از آنها بیهوازی، جرمهای typical ،

atypical و حتی بعضی بر روی انگلهایی مثل مالاریا و یا آمیبها

نیز تاثیر دارند.

عیب بزرگ آنها Collateral damage یا همان آسیب زیست

محیطی )تغییر فلور دستگاه گوارش( است.

داروهای موجود: تتراسایکلین، داکسیسایکلین، ماینوسایکلین،

اوکسیتتراسایکلین

جدید: اوماداسایکلین، سارِسایکلین، اِراواسایکلین

داکسیسایکلین و ماینوسایکلین بیشتر تجویز میشوند به دلیل:

۱ ) جذب گوارشی خیلی خوب

2 ) نیمهعمر بیولوژیکی بالایی که دارند که میتوان آنها را 1

یا 2 بار در روز مصرف کرد )تتراسایکلین هر 6 ساعت(.

3 ) نفوذ خیلی خوب بافتی

• تتراسایکلینهای جدید به دلیل مقابله با عفونتهای MDR

( Multi Drug Resistant ( اخیراً به وجود آمدهاند.

تتراسایکلینها در درمان برخی عفونتهای atypical انتخاب اول

هستند:

در درمان عفونت کلامیدیایی انتخاب اول هستند و آلترنیتیو

آن ماکرولیدها هستند.

• درمان انتخابی عفونت مایکوپلاسمایی، ماکرولیدها هستند و

آلترنیتیو آن تتراسایکلینها

FDA Approved Indications :

- درمان آکنه ولگاریس )درمان انتخابی(:

o نفوذ خوب در پوست

o خاصیت پروپیونی باکتریوم آکنه دارند.

o مهار لیپاز

o خاصیت ضد التهابی قوی

ماینوسایکلین از بقیه نفوذ پوستی بهتری دارد ولی از آنجایی

که نفوذ BBB بالایی دارد و باعث افزایش فشار داخل مغز

)با علائم سردرد، وز وز گوش، سرگیجه، عدم تعادل( می-

شود، در درمان آکنه به جای آن از داکسیسایکلین استفاده

میشود.

- آنتراکس )سیاه زخم(

- عفونت کلامیدیایی

- بروسلا ← درمان انتخابی تب مالت؛ رژیم ترکیبی داکسی-

سایکلین + ریفامپین

عوارض:

- عوارض گوارشی: تهوع، استفراغ و ...

- ممکن است باعث سندروم زبان سیاه شود.

- در کودکان زیر 8 سال به دلیل مهار رشد استخوان و تغییر

رنگ دائمی دندانها، منع مصرف دارد.

- در خانمهای باردار منع مصرف دارد ولی در دوران شیردهی

وضعیت متفاوت است؛ تتراسایکلین وارد شیر میشود ولی

چون با کلسیم شیر تشکیل شلات میدهد، درنتیجه نمی-

تواند جذب شود، پس در این دوران منع مصرف ندارد.

- زخمهای مری )بیشتر داکسیسایکلین(: چون pH این

داروها قلیایی است، ممکن است به مری آسیب بزنند؛

درنتیجه به بیماران گفته میشود که دارو را حتما با 2 لیوان

آب مصرف کنند و تا نیم ساعت دراز نکشند.

- عوارض حساسیت به نور

• به طور کلی گفته میشود که تتراسایکلینها )به جز داکسی-

سایکلین و ماینوسایکلین که جذب خوبی دارند( با معدهی

خالی مصرف شوند.

فلوئوروکینولونها

نالیدیکسیک اسید:

بیشتر برای عفونتهای ادراری و گوارشی استفاده میشد، پس بیشتر

بر روی گرم منفیها اثر دارد.

مشکلات: افزایش مقاومت میکروارگانیسمها – عوارض عصبی )تقریباً

از بازار دارویی جمع شده است(

برای جبران این مقاومت، به مولکول آن یک فلوئور اضافه کردند

و فلوئوروکینولونها به دست آمدند. این ترکیبات علیه میکروارگانیسم-

های مقاوم، موثر شده و طیف اثر آنها گستردهتر و پروفایل عوارض

آنها نیز بهتر شد.

داروهای سیکلوفلوکساسین، لِووفلوکساسین و موکسی فلوکساسین در

بازار دارویی موجود هستند ولی فرآوردههایی از این دسته به دلیل

عوارض زیاد کنار گذاشته شدند؛ مثل اسپارفلوکساسین به دلیل

عوارض کبدی

با وجود اینکه داروهای خوبی هستند ولی FDA Alert های زیادی

دارند؛ هشدارهایی که باعث شدهاند، فلوئوروکینولونها هیچ کجا به

عنوان انتخاب اول نباشند:

۱ ) بدترین داروها از نظر بروز مقاومت )حتی حین درمان ممکن

است مقاومت ایجاد شود(

2 ) عوارض زیادی برای آنها گزارش میشود )در Clinical trials عوارض زیادی گزارش نشده ولی پس از عرضه

گزارش شده است(

عوارض:

۱ ) اختلالات قندی )هم هیپوگلایسمی و هم هایپرگلایسمی(

( Dysglycemia )

2 ) عوارض قلبی: طولانی شدن فاصلهی Q و T ، برادیکاردی،

آنوریسم آئورت

3 ) )در مطالعات کلینیکی و حیوانی( پارگی تاندون و اختلالات

مفصلی؛ افراد مسن )به خصوص اگر کورتیکواستروئید

همزمان استفاده میکنند( به عارضهی مفصلی و پارگی

تاندون مستعدتر هستند.

)قبلا برای کودکان منع مصرف داشت ولی هم اکنون استفاده

میشود(

این داروها چند نسل دارند:

نسل قدیم: سیپروفلوکساسین و ا فلوکساسین ← بیشتر بر روی

گرم منفیها موثرند، پس بیشتر برای عفونتهای گوارشی

استفاده میشوند.

نسل جدید: لووفلوکساسین، موکسی فلوکساسین و گَتی

فلوکساسین ← بیشتر بر روی گرم مثبتها موثرند، پس بیشتر

برای عفونتهای تنفسی کاربرد دارند.

از لحاظ پروفایل فارماکوکینتیک خیلی خوب هستند:

- جذب کامل گوارشی

- دفع ادراری

• همه ی آنها دفع کلیوی دارند به جز موکسیفلوکساسین )بر

روی بیهوازیها هم اثر دارد( که کبدی است.

ویژگی اختصاصی بتابلاکرها

دو ویژگی که در  بلاکرها مورد بررسی قرار می‌گیرد:

1)                   MSA (membrane stabilizing activity):

زمانی که  بلاکرها ساختار لیپوفیلی داشته باشند، خاصیت پایدارکنندگی غشاء از خود نشان می‌دهند؛

مثل pindolol (ایندول دارد)، propranolol (بیشتر از بقیه این خاصیت را دارد.)

این خاصیت سبب می‌شود که این ترکیبات همانندlocal anesthetic، بی‌حسی موضعی ایجاد کنند و به دلیل اثری که بر روی غشاء می‌گذارند، داروهای ضد آریتمی خوبی هستند.

 *ترکیباتی که در قطره های چشمی به‌کار می‌روند نباید MSA باشند زیرا عارضه ی بی‌حسی ای که ایجاد می‌کند، قابل قبول نیست.

این عملکرد این دسته از داروها شبیه عملکرد داروهای مسدود کننده کانال سدیم (کلاس I داروهای ضد آریتمی) می‌باشد.

2)                  ISA (intrinsic sympathomimetic activity)

 یا اثر ذاتی سمپاتومیمتیک:

آنتاگونیست هایی که این فعالیت را دارند به partial agonist تبدیل می‌شوند و می‌توانند اثر آگونیستی نیز از خود نشان دهند.

این ترکیبات در ناحیه 3 یا 4 حلقه (شبیه محل های OH در نوراپی‌نفرین)، هیدروژن اسیدی دارند که توانایی برقراری پیوند هیدروژنی دارد؛

این داروها به علت تمایل نسبی به اتصال به بتا آدرنوسپتور ها، مانع از اتصال نور اپی نفرین به گیرنده شده و بنابراین جلوی عملکرد آن را میگیرند اما از طرفی خودشان تا حدی خاصیت سمپاتومیمتیکی دارند پس پارشیال آگونیست اند.

مانندPindolol، Carteolol، Acebutolol، Practolol، Sotalol

·                     مزیت partial agonist ها این است که عوارض برادی‌کاردی کمتری دارند و برای افراد مستعد heart failure و یا برادی‌کاردی، مناسب اند.

·                     همچنین در بیماران دچار آسم، این داروها خاصیت برونکواسپاسم کمتری نسبت به فول آنتاگونیست‌هایی مثل پروپرانولول دارند.

·                     Atenolol خاصیت ISA ندارد زیرا به سبب تغییر موقعیت استخلاف دارای NH در Atenololو Acebutolol باعث شده یکی دارای این ویژگی و دیگری فاقد آن باشد.

*Sotalol  تنها  بلاکری که ساختار aryl ethanolamine دارد و بقیه aryl oxy propanolamine هستند.

اندیکاسیون های پروپرانولول (دارای اثر عبور اول خیلی بالا)

آنژین، هایپرتنشن، آریتمی، در شرایط اضطراب و anxiety ( برای presentasion، امتحان و...)، پروفیلاکسی سردرد های میگرنی

*یکی از کاربرد های  بلاکر ها مانند Timolol در درمان گلوکوم است. Ciliary body ها دارای یکسری گیرنده اند که در حضور این ترکیبات بلاک شده و سبب کاهش lacrimation یا ترشح مایع اشک می‌شوند.

*Esmolol  برخلاف سایر  بلاکرها half life کوتاه و در حد 8 دقیقه دارد (شروع اثر بسیار سریع و طول اثر کوتاه) که به دلیل این است که توسط استرازها تحت تاثیر قرار میگیرد و تبدیل به کربوکسیلیک اسید می‌شود که این متابولیت اسیدی غیرفعال است.

کاربرد: زمانی که در حین جراحی، بیمار دچار تاکی‌کاردی می‌شود از انفوزیون Esmolol استفاده می‌کنند و به محض قطع انفوزیون، اثرات دارو از بین میرود.

ü                  یکی از متابولیت های پروپرانولول که این متابولیت خاصیت ISA و partial agonist دارد:(معروف به متابولیت 4-hydroxy)

مشتقاتی از  بلاکرها وجود دارند که به aryl alkyl تبدیل شده و یک side chain بلند نیز به آمین آن متصل شده است.

 اگر این side chain روی N، توانایی برقراری پیوند هیدروژنی را داشته باشد، این ترکیبات 1 بلاکر selective خواهند شد.

(در مورد 1 بلاکر selectiveهای قبلی،در پارا یا موقعیت 4 توانایی پیوند هیدروژنی داشتند. اما در نسل سوم که در موقعیت 4 دیگر توانایی برقراری پیوند هیدروژنی نداریم استخلاف بلند روی آمین باید توانایی برقراری پیوند هیدروژنی داشته باشد تا ترکیب 1 بلاکر selective شود)

این بلاکر ها از نسل سوم هستند.

رابطه ساختمان فعالیت و مکانیسم بتابلاکرها

گروه نیتروژن که با گروه های ایزوپروپیل و ترشری بوتیل همراه است، گروه هایی هستند که با حفظ اثر همراه خواهند بود و اثرات خوبی ایجاد خواهند کرد.

بعضی آنالوگ هایی داریم که به متیل گروه های حجیم و آریل اضافه شده است که آن ها هم باعث حفظ اثر میشوند.

(به طور کلی حفظ اثر به دو طریق ممکن است: branching: تعداد متیل ها را زیاد میکنیم و ایزوپروپیل و ترشری بوتیل میگذاریم.

Extension: یکی از متیل های را به یک گروه آریل متصل میکنیم و آریل آلکیل ایجاد میکنیم که هردو باعث حفظ اثر و متصل شدن به محل اثر می‌شوند)

نیتروژن: برای بروز اثر ضروری است.

همانند arylethanolamine ها نمیتوان دو گروه آلکیل بر روی N قرار داد. در واقع باید فقط آمین نوع 2 باشد و نباید H آن را با گروهی جایگزین کرد.

(در arylethanolamine ها نیتروژن میتوانست نوع 1 یا 2 باشد)

هیدروژن گروه هیدروکسیل:

دادن hydrogen binding interaction با رسپتور.

Beta blockers (بتالاکر ها)

 در مورد آگونیست های بتا گفته شد که وقتی استخلاف روی نیتروژن انتهایی، متیل یا هیدروژن باشد، ترکیب بر هر دو گیرنده آلفا و بتا موثر است.

ولی وقتی ایزوپروپیل یا t-Butyl(استخلاف بالکی بزرگ) باشد، فقط بر روی گیرنده های بتا موثر خواهد بود(β selective)؛

چون hydrophobic pocket موجود در گیرنده بتا اجازه قرارگرفتن گروه های حجیم مانند ایزوپروپیل وt-butyl  را می‌دهد.

درصورتیکه این hydrophobic pocket در گیرنده آلفا وجود ندارد.

شروع مطالعات ترکیبات بتا آدرنرژیک از ترکیب isoproterenol بود.

ما برای آنتاگونیست به ترکیبی احتیاج داریم که دارایaffinity بر روی محل اتصال باشد ولی باعث فعال شدن post receptor mechanism نشود. (باعث conformational change induce نشود)

خیلی دقیق نمیتوان پیشبینی کرد که کدام گروه ها نقش القای تغییر conformational  دارند و کدام گروه ها سبب affinity و چسبیدن به محل اتصال میشوند.

نقش گروه فنیل یا هیدروکسیل چسبیدن به گیرنده بوده و نیتروژن مثبت conformational change induce را به عهده دارد.

یکی از اولین ایده هایی که مطرح شد این بود که برای ساخت آنتاگونیست بر روی نیتروژن کار کنند به طوریکه سبب القای تغییر کانفورماسیون نشود. (در صورتیکه که اگر روی فنیل و گروه های هیدروکسیل تغییر ایجاد کنیم ترکیب دیگر به محل اتصال affinity نخواهد داشت.)